摘要：目的探讨不同胎龄早产儿及多种高危因素与听力损失程度的关系，为临床诊断、治疗提供可靠依据。方法选取年1月至年6月入住我院NICU的早产儿为观察组，同期按约1：1的比例选取普通新生儿病房的足月儿为对照组，两组患儿均为双耳瞬态耳声发射(TEOAE)初筛未通过者。应用脑干听觉诱发电位(BAEP)对不同胎龄新生儿进行听力测试，以单耳V波反应阈65dBpeSPL(30dBHL)为听力损失的参考指标，对多种高危因素进行逐步回归分析，并对听力损失患儿进行随访。结果本文共检测例早产儿和例足月儿，早产儿听力损失总发生率为66.7%（/耳），其中各胎龄组异常率分别为30周%（12/12耳），30-34周75.0%（87/耳），35-36周55.1%（65/耳），足月儿总异常率为39.5%（79/耳）。早产儿各胎龄组异常率均高于足月儿，差异有统计学意义(P0.05)。不同胎龄组之间早产儿BAEP差异有统计学意义(P0.05)．表现为胎龄越小，I、Ⅲ、V波峰潜伏期越延长，而Ⅲ-V、I-V峰间期差异无统计学意义(P0.05)。出生胎龄(F=6.)、高胆红素血症(F=6.)、宫内感染(F=8.)、ABO溶血(F=8.)是早产儿听力损失的独立危险因素(P0.05)。随访的76例听力损失早产儿中，42例恢复正常(55.3%)，随访的34例听力损失足月儿中，28例恢复正常(82.4%)。结论BAEP是一种比较客观评价早产儿听力损失及脑干功能的可行检测技术。造成NICU早产儿听力损失的主要危险因素是胎龄、高胆红素血症、宫内感染和ABO溶血。
关键词：听力损害；诱发电位，听觉，脑干；危险因素；婴儿，早产
20世纪80年代以来，随着围产医学及早产儿监护技术的迅速发展，早产儿存活率得以显著提高。早产儿是听力损失、脑损伤的高发人群，已成为现代医学所面临的一个严峻问题。近十几年来，脑干听觉诱发电位(brainstemauditoryevokedpotential，BAEP)不断发展，已成为对早产儿听觉通路功能客观评价的重要依据。本文对本院新生儿重症监护病房(NICU)收治的例早产儿和普通新生儿病房收治的例足月儿进行测试，以探讨早产儿胎龄及多种高危因素与听力损失的关系。
对象和方法
一、研究对象
选取年1月至年6月人住我院NICU的早产儿为观察组，入选标准：胎龄37周、病情平稳者。同期按约1：1的比例选取普通新生儿病房的足月儿为对照组，入选标准：胎龄37-42周，体重g，母亲非高龄产妇，排除高胆红素血症、窒息、感染等可导致脑损伤、肺损伤的高危因素。两组共同入选标准：母孕期健康、未合并其他疾病，均在人院后3-7天进行双耳瞬态耳声发射(transiteevokedotoacousticemission，TEOAE)初筛，结果为单耳或双耳“未通过”者。两组共同剔除标准：有耳聋家族史、应用过耳毒性药物。医院伦理委员会批准，患儿家长均知情同意。
二、方法
1．资料收集：回顾性分析病例资料，制定统一的调查表，由儿科临床实习研究生在导师的指导下完成资料收集。调查内容包括母亲妊娠情况（受孕年龄、分娩方式、羊水等）、围产期患病情况（感染、妊娠糖尿病、妊娠高血压等）、早产儿情况（性别、胎龄、出生体重、Apgar评分、多胎、疾病诊断等）。
2．BAEP检查方法：入选两组患儿于人院后7-14天行BAEP检查，采用美国Dantec公司生产的EMG-EPV型Keypoint多道神经电位仪检测。检测前患儿局部去皮脂，头戴TDH39耳机，在镇静入睡或自然入睡后检测。将记录电极置于Cz，参考电极置于双侧乳突，地极置于前额中央，电极阻抗5Kfl,。测试耳用短声刺激，对耳用低于刺激强度40dBpeSPL(dBpeSPL为分贝峰值声压级)的白噪声掩蔽，频率11次/min，频宽-0Hz，分析时间10ms，叠加-0次，重复测试2次。刺激强度dBpeSPL，若波形分化清晰、易辩，则以10dBpeSPL强度递减，直至V波消失；若波形分化不清、消失，则将强度增至、dBpeSPL（本机最高刺激强度）。阈刺激时以5或10dBpeSPL强度递减，以最初能辨出可重复的V波最低刺激强度为V波反应阈。
3．听力损失的分级标准：依据V波反应阈65dBpeSPL(30dBHL，简写“dB”)为听力损失的参考指标，依据WHO制定的听力损失标准，将听力障碍分为轻度(26-40dB)、中度(41-55dB)、中~重度(56-70dB)、重度(71-90dB)和极重度(90dB)五级。
4．观察指标：采用潘映福等提出的标准为基础，以本实验室仪器的数据为参考，将潜伏期、波间期、波幅、波形分化的完整性及重复性等作为判断标准。
5．随访方法：对BAEP异常者在出院时告知家长随访的重要性，并在出院小结上注明随访时间，要求出院后3个月左右到门诊听力中心行诊断性听力检查。对部分因路途遥远等不便来院者，医院行听力检查，其结果进行电话随访完成。所有结果均记录保存归档。检查项目包括声阻抗（探测音：0Hz）、畸变产物耳声发射(diatortionproductotoacoustlcemission,DPOAE)、BAEP，如结果诊断为听力异常，再于6个月左右来院复查，如为极重度听力损失，必要时检查听性稳态反应(auditorysteady-stateresponse，ASSR)，以评估患儿残余听力，并为下一步的听力干预手段提供参考依据。
三、统计学方法
应用SAS9.3统计软件。计数资料采用耳数及率表示，组间比较采用卡方检验；正态分布的计量资料以均值±标准差（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用t检验；早产儿双耳听损失相关因素分析采用听力损失原始观测数据作为相应变量进行多因素逐步回归分析。P0.05差异有统计学意义。
结果
1．一般情况：共纳入例早产儿（只耳），其中男75例（只耳），女48例（96只耳）；出生体重-g，平均(5±)g；胎龄28-36周，平均(33.7±2.1)周；吸入性肺炎61例，颅内出血56例，败血症36例，高胆红素血症36例，缺氧缺血性脑病(HIE)35例，Apgar评分≤7分19例，极低出生体重儿17例（1g、包括小于胎龄儿5例），先天性心脏病16例，母亲为高龄产妇15例，机械通气13例，多胎12例，ABO溶血8例，羊水污染8例，颅内感染7例（确诊化脓性脑膜炎5例），新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)6例，甲状腺功能减退6例（包括暂时性甲状腺功能减退），宫内感染5例（巨细胞病毒感染4例、梅毒l例），胆红素脑病3例，贫血2例，脑白质损害2例，外耳道畸形2例（左耳及双耳畸形各1例），营养不良、脑积水、肺出血、低血糖、硬肿症、头颅血肿、新生儿狼疮综合征、四肢畸形各1例。对照组例，其中男65例（只耳），女35例（70只耳）；原发病为肺炎、败血症、肠炎、咽下综合症、脓疱疹等单一病种。
2．BAEP检测结果：例早产儿中，有88例早产儿BAEP异常，其中双耳76例，单耳12例，共异常耳，总异常率66.7%（耳），例足月儿中，43例BAEP异常，其中双耳36例，单耳7例，共异常79耳，总异常率39.5%（耳）。早产儿各胎龄组BAEP异常率均高于足月儿，早产儿胎龄越小，听力损失异常率越高，不同胎龄组间异常率差异有统计学意义(P0.05)。见表1。（点击图片放大查看）
2例胆红素脑病患儿血清胆红素分别为.4μmol/L和.0μmol/L，引起双耳极重度(97dB)和重度(85dB)耳聋。其中极重度听力损失患儿生后7个多月来院随访，BAEP检测显示右耳仅引出正常潜伏期的I波，余主波未引出，V波反应阈左耳97dB、右耳97dB。重度听力损失患儿在5个多月来院随访，BAEP检测结果显示I、Ⅲ、V主波均可引出，但低波幅，V波反应阈双耳65dB。4例巨细胞病毒(CMV)感染者均表现为V波反应阈增高，1例伴有中枢神经系统合并症的低出生体重早产儿发生重度听力损失。
3．早产儿与足月儿BAEP主波潜伏期及峰间期比较：早产儿双侧BAEP主波I、Ⅲ、V波峰潜伏期及I．Ⅲ、I-V峰间期均长于足月儿，差异有统计学意义(P0.05)，两组Ⅲ-V峰间期差异无统计学意义(P0.05)，见表2、3。（点击图片放大查看）
4．不同胎龄早产儿BAEP主波潜伏期及峰间期比较：不同胎龄早产儿双耳BAEP主波I、Ⅲ、V波峰潜伏期差异均有统计学意义，右侧I-Ⅲ峰间期差异有统计学意义(P0.05)，表现为胎龄越小，波峰潜伏期越长，峰间期越长。见表4、5。（点击图片放大查看）
5．早产儿双耳听力损失相关因素逐步回归分析：以胎龄、颅内出血、颅内感染、吸入性肺炎、败血症、高胆红素血症、HIE、极低出生体重(1g)、先天性心脏病、窒息、高龄产妇、多胎、机械通气、ABO溶血、羊水污染、RDS、坏死性小肠结肠炎(NEC)、甲状腺功能减退、化脓性脑膜炎、宫内感染、低血糖等21种因素为自变量，分别以双耳听力损失为因变量进行逐步回归分析。结果显示，与听力损失相关的因素为出生胎龄、高胆红素血症、宫内感染、ABO溶血(P0．05)，见表6。（点击图片放大查看）
6．随访结果：对BAEP异常者出院后3个月或3、6个月左右门诊随访，在88例听力损失早产儿中，自动出院放弃治疗1例，11例失访。随访的76例早产儿中，42例恢复正常(55.3%)，25例好转(32.9%)，仍有9例(11.8%)听力损失在重度以上，分别为重度窒息3例，高胆红素血症3例，极低出生体重2例，ABO溶血1例。在听力损失的43例足月儿中，9例失访，随访的34例足月儿中，28例恢复正常(82.4%)，6例明显好转(17.6%)。
讨论
一、NICU早产儿和普通新生儿病房足月儿听力损失发生率增高的原因
新生儿听力损失发生率国外为1‰-3‰，经重症监护病房治疗48h的患儿为2%-4%，NICU早产儿24.9%，正常足月儿1.9%。另有关文献报道，NICU具有听力损伤高危因素的足月儿听力损伤发生率61.5%。本文研究显示NICU早产儿听力损失发生率为66.7%，普通新生儿病房足月儿为39.5%，两组患儿听力损失发生率均高于上述文献所报道。分析其主要原因为，收集资料的入选标准不同，两组患儿均为听力筛查单耳或双耳“未通过”者，非同期人院的所有早产儿和正常足月儿，故在此基础上进行BAEP检测，导致听力损失发生率增高；其次，可能与参考值不同有关，本研究以足月儿的听阈参考值（V波反应阈30dB）为听力损失的参考指标。
二、高危因素与早产儿听力损失
本组资料显示，听力损失与出生胎龄和高胆红素血症有显著相关性。胎龄越低，听力损失发生率越高，程度越重。高胆红素血症患儿血液中的胆红素对听力损害是其神经毒性的一部分，未结合胆红素不但可在内耳毛细胞耳蜗核沉积，还可损害整个脑干组织，造成听力损失。其程度与胆红素脑病水平呈正相关性，有资料显示，血清胆红素μmol/L时即有听力异常的可能，总异常率65%。当患儿血清胆红素增高水平较低(μmol/L)时，以轻度听力损失为主；血清胆红素浓度增高至-μmol/L的患儿，听力损失程度亦逐渐增高，一般以中度或中重度听力损失为主；胆红素浓度增高至μmol/L，常造成重度或极重度听力损失。其次危险因素为宫内感染，主要为病毒感染，其中CMV感染多见。有研究表明，CMV感染后，机体细胞因子平衡状态被打破，抗炎作用下降，致炎作用增强，炎症保护作用失调，最终导致早产儿各种脑损伤的出现，其也是导致早产儿感觉神经性听力损伤的重要原因之一。本文研究也证实了CMV感染可导致患儿V波反应阈的增高，严重者可发生重度听力损失。但目前该病的确切病理机制尚未明了。动物实验提示，V波反应阈的增高可能是CMV直接侵袭内耳引起淋巴迷路炎所致。ABO溶血也是造成听力损失不容勿视的因素。出生后，由于早产儿处理胆红素的能力较差，致血清胆红素过高，易通过血，脑脊液屏障，造成中枢神经系统功能障碍和听力损失。虽然本研究中高龄产妇不是早产儿听力损失的独立危险因素，但高龄产妇妊娠染色体异常胎儿的概率较大，早产机会增多，容易并发妊娠期合并症，早产儿脑白质易受损、软化，可累及听中枢出现听力损伤。
三、早产儿与BAEP
BAEP是一种比较客观的听力及脑干功能检测技术，可以反映听神经通路中不同部位神经元对声刺激反应的生理过程和病理现象。本研究结果显示，早产儿I、Ⅲ、V波峰潜伏期及I-Ⅲ、I-V峰间期均较足月儿延长，不同胎龄早产儿中，胎龄越小，I、Ⅲ、V波峰潜伏期越长，而I-V及Ⅲ-V峰间期相对变化不大。表明早产儿听觉通路的近外周部分（I波）相对于近中枢部分（Ⅲ、V波）发育早，与BAEP部分研究报道一致。诱发电位出现的时间和波形反映了神经传导的髓鞘化程度，波的潜伏期与胎龄呈负相关，说明早产儿的听觉神经系统不断发育和完善。本研究结果显示，随着胎龄的增加，各波潜伏期及波间期均缩短，分化良好率增高。所以，不能根据早产儿一次测定结果判断其听力，必须在3个月、6个月左右再行复查，如听力无好转或加重，建议去听力专科门诊就诊。
四、早产儿听觉通路左、右耳的神经发育可能存有不平衡性
本研究早产儿组中有9例（12耳）极重度耳聋患儿，其中左耳6例，双耳3例，未纳入统计分析比较，可能是引起左、右侧BAEP存在I-Ⅲ峰间期差异的主要原因。早产儿听觉传导通路遵循先周边后中枢、先下位后上位脑干的发育规律，神经纤维直径的发育、髓鞘的形成，神经细胞树突分枝的发育及神经突触的形成，构成了早产儿听功能和听中枢神经系统发育、成熟的不均衡性。而本文结果提示早产儿听觉通路左、右耳的神经发育可能存有不平衡性。这是否意味着右耳听觉通路发育优先于左耳，或左耳更易受高危因素影响，使听功能受损，尚需进一步研究。
五、启示与展望
与足月儿比较，早产儿许多器官、系统发育相对不完善，生存能力低下，是先天性听力损失的高危人群，尤其对于高胆红素血症患儿，早发现、早干预有利于避免胆红素脑病引起的听力损害。对已确诊有听力损失的患儿，可采用助听器、人工耳蜗植入和听觉言语训练等方法，让患儿最大限度使用残余听力，回归社会。但是，由于家长的认知不足、电话变更和其他方面的原因，造成两组患儿仍有20例失访。因此，对新生儿听力检查的知识普及还有待于进一步提高。同时应建立和完善新生儿听力筛查、诊断资料的管理和随访系统，实现资源共享、智能随访、耳聋干预和语言康复信息管理一体化目标。本文研究初筛TEOAE只是检查耳蜗功能，无法判断蜗后听神经病变，因此建议新生儿听力筛查应该是TEOAE和BAEP联合，可发现蜗后聋、听神经病等神经传导障碍疾病。因此，降低早产儿听力损伤的发生率，应重视早产儿疾病的早期预防和治疗。
来源：宋建敏，宋卉，刘芳，程锐，蒋芸菲，李琦，新生儿重症监护病房早产儿听力损失的危险因素分析，中国新生儿科杂志，年第29卷第6期
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