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贫血在择期心脏手术患者中很常见，并与红细胞（RBC）输注量增加相关，也会导致包括死亡在内的不良临床结局。而铁缺乏在多种形式的贫血中均起着关键作用，同时也在能量产生和正常器官功能（如心肌功能）的许多环节中发挥关键作用。因此，有专家建议术前即使尚未出现贫血也应治疗缺铁。既往研究报道，高达37％的心脏手术患者合并缺铁，其中三分之二的患者并不贫血，但他们围手术期RBC输注比率高于术前非缺铁的患者。年4月发表于《Lancet》杂志上的这篇文章，采用随机、双盲、平行对照的方法，研究了术前即刻治疗贫血或铁缺乏症是否可减少围手术期RBC输注，并改善围术期结局。
摘要
背景：心脏手术患者术前常合并贫血和铁缺乏症，本研究评估术前即刻治疗是否能够减少围术期红细胞（RBC）输注并改善预后。
方法：这项单中心、随机、双盲、平行对照研究招募了择期行心脏手术并伴有贫血的患者（n=；女性血红蛋白浓度（Hb）g/L，男性Hbg/L）或仅伴有铁缺乏症的患者（n=；铁蛋白mcg/L，无贫血）。患者按1:1随机分配入组，分别在手术前一天接受安慰剂或联合治疗（包含缓慢静脉输注20mg/kg羧麦芽糖铁，皮下注射促红细胞生成素αU和1mg维生素B12，口服5mg叶酸）。主要终点事件是术后7天内RBC输注量。在术中和ICU当Hb低于70-80g/L时输血，普通病房使用Hb80g/L的阈值。
结果：年1月9日至年7月19日期间，研究共招募了6名患者；例患有贫血或铁缺乏症，例登记在册。术后7天内及90天内，联合治疗组的RBC输注量显著低于安慰剂组：安慰剂组中位RBC输注量为一个单位（IQR0-3），治疗组中位RBC输注量为零单位（IQR0-2）。尽管输注的RBC单位较少，但联合治疗组术后7天Hb、网织红细胞计数及网织红细胞血红蛋白含量均高于对照组（p≤0.）。术后7天内及90天内，联合治疗组同种异体血制品输注量（0[IQR0-2]）均少于安慰剂组（1[0-3]）。联合治疗组报告严重不良事件73例（30％），安慰剂组79例（33％）。
结论：术前1天静脉注射铁剂、皮下注射促红细胞生成素α及维生素B12联合口服叶酸的超短期联合治疗能够减少合并术前贫血或铁缺乏症的择期心脏手术患者的RBC或同种异体血制品输注量。
研究方法
研究设计和参与者
这是一项针对拟行择期心脏手术患者的单中心、随机、双盲、平行对照研究。医院纳入择期心脏手术术前合并贫血的患者（n=；女性Hbg/L，男性Hbg/L）以及单纯合并铁缺乏症的患者（n=；铁蛋白mcg/L，无贫血），根据贫血亦或缺铁将患者分层入贫血亚组。无贫血且无铁缺乏的患者数据仅被前瞻性登记在册。拟行冠状动脉旁路移植术（CABG），瓣膜手术以及CABG联合瓣膜手术的成人患者符合入选条件。所有患者签署了书面知情同意书。
随机化与盲法
随医院的临床试验中心完成。患有贫血或铁缺乏症的患者按1:1随机分配入安慰剂或联合治疗组。随机化进一步根据手术类型，首次与再次手术，体外循环与非体外循环，以及是否应用双重血小板抑制实施分层。由一位不参与数据获取或输入的医务人员通过遮盖的黑色输注装置向患者静脉内给药：铁剂或安慰剂（0.9％盐水），以确保患者致盲。
方案操作
联合治疗组的治疗包括缓慢（30分钟）静脉输注20mg/kg羧麦芽糖铁，皮下注射U促红细胞生成素α，皮下注射1mg维生素B12，以及口服5mg叶酸。安慰剂组的治疗包括两次皮下注射1mL生理盐水和口服安慰剂。在药物注射期间和注射药物后15分钟监测患者的生命体征。
联合治疗在麻醉评估当天进行，通常为手术日前一天，对于计划于下周一行手术的患者则于本周五给药。难治性手术出血导致大量输血（每24小时输注≥10个单位RBC）和需要术中体外膜肺氧合的患者被剔除研究。
根医院麻醉学研究所和心血管外科的标准对患者进行治疗，包括常规应用压力袜，及对于长期卧床的患者术前给予低分子量肝素。医院输血指南，在术中和ICU使用低于70-80g/L的Hb输血阈值，普通病房使用Hb80g/L的阈值。在住院期间及术后相关心脏病专家首次随访（通常预定为术后90天）时记录次要终点事件。
终点事件
主要终点事件是在术后7天（自手术当日起计）直至死亡或出院时（以先到者为准）进行的RBC输注量（单位）。短期（术后7天）次要终点事件为：急性肾损伤（肌酐上升量50％术前基础值），需要抗生素治疗的感染，围术期Hb、网织红细胞计数、网织红细胞血红蛋白含量、血小板、白细胞计数、国际标准化比率、高敏感肌钙蛋白、肌酐和C-反应蛋白，RBC损失量（术前RBC质量减去术后第5天RBC质量加上已输注RBC质量）以及研究药物和安慰剂给药的耐受性。术后第90天的次要终点事件是：未接受任何RBC输注的患者百分比，同种异体血液制品（RBC，血浆，血小板）的输注量，ICU和住院时间，机械通气持续时间，主要心脑血管不良事件，新发房颤，血栓形成和血栓栓塞，死亡率，相关医疗花费和严重不良事件的发生。卒中定义为新发的不可逆的神经功能损伤，并在CT或MRI中发现新病灶。心肌梗死定义为高敏感肌钙蛋白的升高（＞参考值10倍），冠状动脉血管造影显示冠状动脉或桥血管阻塞。
统计方法
初步分析使用双侧Mann-Whitney检验比较联合治疗组和安慰剂组。连续和计数变量报告为平均值（标准差）或中位数（四分位数），并使用Mann-Whitney检验进行组间比较。分类变量报告为频率与百分比，并使用χ2检验或Fisher精确检验进行组间比较。对术后第1、3和5天的血液学变量，以平均值使用Mann-Whitney检验比较。对于重要心脑血管不良事件和严重不良事件，额外计算OR值及95％CI。
结果
年1月9日至年7月19日期间，研究共招募了6名患者;患有贫血或铁缺乏症，人登记在册。来自例贫血或铁缺乏症的患者中，3例未随机分配，4例未进行手术，3例患者手术复杂程度超出纳入标准，2例为急诊手术，2例在入组至计划手术期间行心肺复苏，2例需要术中体外膜肺氧合，2例撤回知情同意，2例因其他原因被排除，1例大量输血，以上患者均被剔除研究。共名患有贫血或铁缺乏症患者进入意向治疗分析。99％的患者在90天内完成随访。患者的平均年龄为68（±12）岁，女性占比35％，平均EuroSCORE为4.3（±5.0）。
联合治疗组和安慰剂组的患者基线特征分布平均，包括Hb和铁蛋白浓度、手术类型以及既往心脏手术史分布。
联合治疗使术后7天内RBC输注量从一个单位（IQR0-3）减少到零单位（IQR0-2；p=0.），并减少了术后90天内RBC输注量（p=0.；见下表）。
虽然治疗组患者输注的RBC量较少，但他们在术后7天内却具有更高的Hb、网织红细胞计数和网织红细胞血红蛋白含量（见下图）。两组新鲜冰冻血浆和血小板输注量在术后7天内和术后90天内均相似，但在术后7天内和术后90天内治疗组的同种异体血制品输注量（0单位[IQR0至2]）少于安慰剂组（1单位[0至3]）。次要终点事件方面：两组间严重不良事件和术后90天内死亡率发生率相仿，治疗组仅有RBC损失量显著低于安慰剂组。
研究还就单纯铁缺乏症亚组及贫血亚组分别进行了联合治疗效果的分析。
铁缺乏症亚组中，治疗组和安慰剂组之间的患者基线特征分布平均。铁缺乏症患者中联合治疗组与安慰剂组相比，未显示出RBC输注的显著减少。术后7天内和术后90天内，两组间的FFP、血小板和同种异体血制品输注量均相似。然而，采用联合治疗的铁缺乏症患者在在术后7天内的Hb浓度、网织红细胞计数和网织红细胞Hb含量高于安慰剂组（图3）。治疗组RBC损失量明显低于安慰剂组（p=0.），此外两组间其他次要终点事件发生率相仿。
贫血亚组中，治疗组和安慰剂组之间的患者基线特征分布平均。贫血患者中联合治疗具有将RBC输注从两个单位（IQR0-3）减少到一个单位（IQR0-3;p=0.）的倾向。术后7天内两组FFP和血小板输注量相似。联合治疗组术后7天内和术后90天内同种异体血制品输注量（一个单位[IQR0-3]）均倾向低于安慰剂组（两个单位[0-4];p分别为0.和0.）。联合治疗自术后7天内的Hb浓度、网织红细胞计数和网织红细胞Hb含量高于安慰剂组（见下图）。治疗组RBC损失量明显低于安慰剂组（p=0.），此外两组间其他次要终点事件发生率相仿。
结论
静脉注射铁剂、皮下促红细胞生成素α及维生素B12联合口服叶酸的术前超短期联合治疗，可以减少合并贫血或单纯铁缺乏症的择期心脏手术患者的RBC和同种异体血制品输注。
点评
理想情况下，促红细胞生成素应于术前数日开始给药，因为网织红细胞计数增加至少要在给药后2-3d。由于种种限制，以及床位周转的加快，临床上常常无法做到这点。本研究探讨了仅在手术前一天给予联合治疗，结果显示联合治疗组的网织红细胞计数和网织红细胞血红蛋白含量在术后第一天即较安慰剂组有了显著提高，并且持续至术后第5天。由此可知，本研究的联合给药方式加速了造血反应，并且是减少围术期RBC输注的最可能机制。
研究超短期联合治疗是否能够有效减少围术期血制品输注，与现今状况特别相关。当然，尽可能早期治疗显然是可取的，因为有效干预能使Hb每周增加10-15g/L，从而进一步降低RBC输注量。如果存在较长的术前治疗时间，可以在治疗最初仅用静脉注射铁治疗缺铁性贫血，2周后重复检查Hb并且仅对不完全反应的患者进行联合治疗。在合并心力衰竭的缺铁患者中，静脉注射铁剂可能特别有益，因为已被证明铁剂可在治疗4周后改善心功能级别。
相比单纯的铁缺乏症患者，联合治疗减少RBC输注的效果在贫血患者更明显。考虑到静脉注射铁剂对心功能状态和临床结果的改善作用，对于合并充血性心力衰竭的贫血患者在心脏手术之前及时行联合治疗可能是有利的。
术前纠正贫血和缺铁是患者血液管理的一个重要组成部分，其他血液管理措施还包括细致的手术止血、优化围手术期凝血管理，限制输血阈值、提高患者贫血耐受等。该研究是目前为止研究超短期联合治疗纠正贫血或铁缺乏症的最大规模的前瞻性随机对照试验；分层管理使得患者术前贫血或铁缺乏症在治疗组和安慰剂组之间得到很好的平衡；此外，这项研究采用了最大限度的盲法操作。本研究的结果再次提醒我们，术前即刻纠正贫血和缺铁可能帮助减少心脏手术患者同种异体RBC输注，并应该成为患者血液管理的重要组成部分。
该研究的局限性包括：样本量不足以显示各个亚组的益处；研究结果来自单中心，可能会影响结果的普适性；研究设计为联合给药，因此无法评估联合治疗方案中每种药物的个体贡献。
（翻译：俞颖审校：郭克芳）
参考文献：
SpahnDR,SchoenrathF,SpahnGH,etal.Effectofultra-short-termtreatmentofpatientswithirondeficiencyoranaemiaundergoingcardiacsurgery:aprospectiverandomisedtrial.LancetApr26.
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