甲状腺切除是治疗各种甲状腺良、恶性疾病的主要外科手段。左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）作为一种激素治疗的药物对于甲状腺疾病特别是分化型甲状腺癌（DTC）术后所致的功能减退及降低疾病复发率至关重要。然而，药物的吸收模式、正确的药物治疗剂量及个体化的治疗方案设定仍存在很大争议。如何合理制定促甲状腺激素的抑制治疗已成为目前DTC术后讨论的焦点。
1概述
甲状腺癌是一种最常见的内分泌系统的恶性肿瘤。其中DTC（乳头状癌和滤泡状癌）占全部甲状腺癌的94%~95%。资料表明DTC的10年存活率在80%~90%。然而5%~20%的病人术后会出现复发，10%~15%的病人会出现远处转移，并且其中约9%的病人最终会死于此病。对于DTC的治疗主要包括外科手术，I治疗和长期的促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。大量的研究结果已经证明DTC术后长期TSH抑制治疗对于高危病人可以显著地降低疾病的局部复发率和病死率。资料表明TSH2mU/L时癌症相关死亡和复发增加。
目前对于分化型甲状腺癌的术后多主张用外源性左旋甲状腺素以抑制内源性的TSH分泌，从而抑制TSH对腺体组织生长的刺激，达到预防疾病复发的可能性。国内常用的甲状腺激素类的药物主要有左旋甲状腺素和干甲状腺片两种。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动。因此，在长期抑制治疗中首选L-T4口服制剂。临床应用也证明，L-T4优于甲状腺素片。国外20世纪70年代中期已基本放弃甲状腺素片而普遍应用L-T4。
2TSH抑制治疗的指南
甲状腺癌作次全或全切除者术后应长期服用L-T4，其目的主要包括纠正甲状腺切除术后所致的甲状腺功能减退并通过L-T4的抑制治疗降低TSH水平从而防止癌灶复发。年全美综合癌症网络（NCCN）分化型甲状腺癌诊治指南建议对于DTC除了参照TNM分期选择不同手术治疗方案以外，还应考虑TSH抑制、I以及放疗等辅助手段。其中指南对于分化型甲状腺癌TSH抑制治疗的原则推荐如下：（1）有残余病灶或有高危复发风险的病人需将TSH抑制于0.1mU/L以下,然而对于无病灶残留证据且低危复发风险的病人应该使TSH维持于正常变动范围的低限。（2）低危但甲状腺球蛋白阳性、超声检查正常（化验有异常但影像学无异常）的病人维持TSH在0.1~0.5mU/L。（3）复查多年都无病生存的病人可以使TSH维持在正常的变动范围内。同时，长期接受TSH抑制治疗病人应服用钙剂（mg/d）和维生素D（U/d）。欧洲甲状腺协会（ETA）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）及其他指南对于分化型甲状腺癌TSH抑制治疗的原则推荐详见表1。
甲状腺癌术后复发及死亡危险因素分层有助于指导TSH的抑制治疗。目前最常用的肿瘤术后分期系统为美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期。但是，AJCC的TNM分期系统预测的仅是死亡危险度而非复发危险度。对于DTC更应进行复发危险分级进而参照NCCN指南进行TSH的抑制治疗。美国甲状腺协会（ATA）推荐采用下述因素对DTC复发危险度分层。（1）低危复发组必须满足以下条件：①没有局部及远处转移灶；②所有肉眼可见的肿瘤均被彻底清除；③没有周围组织及血管侵犯；④病理学检查不属于侵袭性组织亚型（包括高细胞、岛状细胞、圆柱状细胞癌）；⑤如果行放射性碘治疗，在首次I治疗后甲状腺床以外的区域无碘的摄取。（2）中危复发组满足下列条件之一：①初次手术后病理检查镜下见甲状腺周围软组织受侵及；②有颈淋巴结转移或甲状腺切除术后行I显像发现有异常放射性摄取；③肿瘤为侵袭型的组织学类型，或有血管侵犯。（3）高危复发组满足下列条件之一：①肉眼可见肿瘤侵及周围组织或器官；②肿瘤未彻底切除；③有远处转移；④全甲状腺切除后，血清甲状腺球蛋白（Tg）水平仍较高。
DTC行甲状腺全切或近全切除术后6~12个月应对病人的疾病状态进行评估。无瘤生存病人必须包括以下条件：（1）没有肿瘤存在的临床症状；（2）没有肿瘤存在的影像学表现；（3）在TSH抑制状态下和TSH刺激后（TSH30mU/L），在无抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）干扰时，不能检测到血清Tg。
3L-T4剂量确定的相关问题
TSH抑制治疗最佳目标值应满足：既能降低疾病的复发率、转移率和相关病死率，又能减少外源性亚临床甲亢导致的副反应、提高生命质量。对于病人而言，为达到TSH抑制目标所需的剂量，口服L-T4的剂量设定应充分体现个体化原则。
L-T4治疗的剂量受病人体重影响已成共识。目前，临床上主要采用体重公式来计算L-T4的剂量。对于老年人（尤其年龄80岁以上）的病人，使用体重公式计算的L-T4剂量应较年轻人低20%~30%。原因在于老年人甲状腺激素外周降解率的降低大于口服吸收率的下降。
对于术后何时给药尚未统一。为了避免医源性亚临床甲状腺功能亢进，建议在单侧甲状腺腺叶切除术后3周起，双侧甲状腺切除后2周起给予抑制疗法较为恰当。年国内甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南推荐DTC术后应及时给予TSH抑制治疗，但并未明确首次服药时间。目前国内对于无须放射性碘治疗者，多主张术后1周给予预计L-T4剂量的1/2，服药后监测TSH浓度和甲状腺功能，逐渐增加药量至TSH抑制治疗目标。
关于L-T4剂量的调整，甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南推荐L-T4剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2~3个月、2年内每3~6个月、5年内每6~12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。
4影响L-T4治疗效果其他因素
L-T4的吸收平稳对于保证达到血浆TSH稳定状态的这一治疗目的至关重要。口服L-T4药物的60%～80%在肠道中会出现不完全吸收这是影响甲状腺素药理作用的最主要原因。有研究显示最佳的肠内吸收左旋甲状腺素是在禁食状态，同时和食物进食L-T4的肠内吸收将会从80%减少到40%～64%。在服用甲状腺素药物后至少1h在进食早餐能够保证最好的治疗疗效。病人L-T4的生化反应是由血浆TSH的浓度所决定的。有很多因素可以破坏能够达到的TSH浓度：包括病人自己随意改变药物剂量；能够影响左甲状腺素吸收和代谢的药物如阻止T4吸收的药物（氢氧化铝、硫酸亚铁等），阻断T3向T4外周转化的药物（乙酰碘肤酮），抑制非去碘化T4清除的药物（哌替啶、利福平等）；碘缺乏者；妊娠；能够影响左甲状腺素吸收的疾病（乳糖不耐症、口炎性腹泻、自身免疫性胃炎和破坏的胃酸分泌机制的相关疾病等）。对于这些情况的处理原则上应适当增加L-T4剂量。
5TSH抑制治疗主要不良反应及其处理原则
甲状腺素抑制疗法可以引起亚临床型甲亢、使绝经后妇女骨密度减少，骨质疏松（OP），甚至发生心脏纤维性颤动，平均动脉压增大、舒张和（或）收缩功能失调等，并可提高老年人心血管病的病死率。这些均可不同程度影响术后生活质量，包括心理、身体及社会方面。然而，DTC的复发率仅10%，只有少数复发的病人最终会死于此病。组成DTC80%的低危病人并没有从TSH抑制治疗中获益或获益甚微。如何平衡TSH抑制治疗的获益与医源性甲亢的不利风险已成为DTC术后TSH抑制治疗的难题。
一项评估外源性亚临床甲状腺功能亢进症所致心血管疾病发生率及病死率的临床研究显示：病人的年龄，性别，既往有无糖尿病和心脏病等因素与外源性亚临床甲亢所致心血管疾病的发生率和病死率密切相关。荟萃分析也显示60岁以上诊断为外源性亚临床甲亢病人的病死率明显增加。基于大量文献关于亚临床甲状腺功能亢进症的研究结论，对可能影响TSH抑制治疗的副反应的因素进行危险分层（表2）。同时结合DTC病人肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗副反应的风险分层，设立了DTC病人术后TSH抑制治疗的个体化方案（表3）。研究人员认为TSH抑制治疗对于高危DTC可以降低疾病的复发率及病死率，对于具有TSH抑制治疗副反应高风险如（合并心血管疾病，糖尿病，骨质疏松症）的获益并不乐观。同时兼顾DTC肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗副反应危险分层的个体化治疗方案将能使更多DTC病人获益。然而该研究结论仍待临床循证医学进一步的验证。
总之，TSH抑制治疗对于降低DTC高危人群的复发率和病死率的作用是不可忽视的。然而，TSH抑制治疗的程度不仅要考虑到潜在的获益，还要顾及潜在的并发症风险。TSH抑制治疗应该在权衡利弊的基础上形成个体化治疗的方案。
参考文献（略）
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