急性肾损伤的液体管理
今日头条缺血缺氧性脑损伤由浙江大医院急诊医学科张斌综合整理
火凤凰翻译组出品
摘要
心脏骤停（CA）后缺血缺氧性脑损伤（HIBI）是导致死亡和幸存者长期神经系统障碍的主要原因。缺血缺氧性脑损伤的病理生理学包括各种级联反应，最终导致继发性脑损伤与神经细胞死亡。由CA后脑血流量停止而直接导致的脑损伤开始，此后，HIBI的继发性伤害发生在CA最初和再灌注后的数小时和几天内。可能与这种继发性损伤有关的因素包括：再灌注损伤、微循环功能障碍、脑自动调节受损、低氧血症、高氧、高热、动脉二氧化碳的波动及伴有贫血等。
阐明潜在的缺血缺氧性脑损伤的病理生理机制势在必行，并已成为确定治疗目标的研究焦点。最值得注意的是，目标性体温管理已被客观地研究用于预防HIBI后继发性损伤，且与发热相比目标性体温管理与改善结局相关。近年来的研究进展指出贫血、二氧化碳波动、低氧血症、高氧和脑水肿导致HIBI继发损伤并导致不良的结局。此外，对HIBI患者用脑血流自动调节监控作为个性化灌注目标的突破，代表了未来具有治疗意义的有吸引力的领域。
我们对HIBI的病理生理学进行了深入的回顾，以便对继发于CA的HIBI早期治疗的现行方法进行评估。并总结了潜在的治疗目标和未来的研究方向。
背景
心脏骤停（CA）是死亡和神经功能障碍的主要原因。院外CA的发生率约每年每人80人。尽管复苏的技术得到进展，患者的结局仍是惨淡的，仅有10%的患者存活到出院，5%的患者神经系统完全恢复。
CA后结局的主要决定因素是缺血缺氧性脑损伤（HIBI）。在68%院内CA患者和23%的院外CA患者中，HIBI是死亡的主要原因。HIBI与显著的神经功能障碍有关，范围从轻度认知障碍到最低意识程度和持续性植物状态。因此，HIBI的幸存者有非常普遍的相当大影响生活质量和精神合并症的发生率，如抑郁、焦虑和创伤后应激障碍。急性和慢性HIBI的广泛表现使详细了解CA发生后对脑功能的影响和阐明其病理生理学本质成为需要。
HIBI的管理重点是通过优化脑氧输送（CDO2）和氧消耗之间的平衡来限制继发性损伤。尽管有严谨的研究，20年来HIBI的结局没有明显改善。这种停滞与其他重症疾病结局的改善形成鲜明对比。
从病理生理学的角度来描绘HIBI仍有相当多的机会。HIBI病理生理学是一个“二次打击”模式，由在CA期间CDO2立即停止引起的原发性伤害和在复苏后发生继发性损伤决定。我们提出了一个对HIBI病理生理学二次打击模型的叙述性回顾，它涉及了保持CDO2和消耗之间平衡的生理学参数。我们集中注意于有关脑血流自动调节，优化血红蛋白、二氧化碳、脑水肿、常压高浓度氧，和目标体温管理的进展。
原发性损伤
在CA期间，CDO2停止在几分钟内产生神经元缺血和细胞死亡（图1）。大脑为保持功能需消耗心输出量的20％至25％。大脑缺乏营养储备，因而神经低血糖症和代谢危机发生CA后几分钟内，导致细胞死亡。
随着CDO2降低，三磷酸腺苷产生停止，导致能量依赖离子通道作用停止。随后细胞内Na+积累导致细胞毒性水肿。三磷酸腺苷的消耗导致无氧代谢，大脑乳酸堆积和细胞内酸中毒。另外，细胞缺血导致细胞内Ca2+通过N-甲基-D-天冬氨酸通道流入，激活溶解酶和导致线粒体功能障碍，进一步消耗三磷酸腺苷。最后，兴奋性神经递质释放激活脂肪酶和蛋白酶，从而导致细胞凋亡。
临床上，神经功能丧失表现为全脑缺血后意识水平下降。历史上，Rossen等人证明通过颈部袖带充气至毫米汞柱使脑血流（CBF）停止10秒内人的意识水平急性下降。CA发生心室颤动在发作20秒后患者意识水平下降。观察性研究中等电位脑电图显示神经功能丧失。Pana等人在人类研究中确定等电位脑电图节律分别发生在心律失常和心室颤动后15秒和30秒内。这些发现通过动物研究建立了从脑缺血发作到等电位脑电图的类似的10至30秒时间线得到证实。
虽然原发性损伤导致大量神经元的损失，随后的复苏后综合征加重脑损伤导致显著的脑缺血和脑细胞死亡。继发性损伤的关键病理生理因素为涉及维持CDO2和氧消耗之间平衡的生理调节。我们接下来讨论继发性损伤和HIBI后治疗干预的目标的生理学决定因素。
图一示意图演示了发生在缺血缺氧性脑损伤（HIBI）的原发性和继发性损伤的各种微血管和细胞病理生理后果。脑氧供应减少表现为神经元有氧代谢减少，导致细胞减少三磷酸腺苷（ATP）的产生。细胞内钙的蓄积导致线粒体毒性和进一步减少ATP产生。无法维持细胞呼吸导致细胞死亡和凋亡。另外，在微血管系统，内皮细胞功能障碍导致血脑屏障渗漏，脑水肿形成，微血栓形成和脑血流量的减少导致细胞缺血加重。AQP4水通道蛋白-4，RBC红细胞，WBC白细胞
继发性损伤
继发性损伤是以复苏后CDO2与氧消耗不平衡为特征的脑损伤，最终导致神经元死亡。它发生在恢复自主循环(ROSC)后即刻。特别容易受影响的结构包括海马、丘脑、大脑皮质、纹状体，小脑蚓部（图2），因为这些都是高代谢活性的组织。对继发性损伤，除了亚低温，还有其它有限的生理变量研究。表1总结了继发损伤的机制。
表1缺血缺氧性脑损伤后继发性脑损伤机制的研究进展
病理生理学
机制
后果
微血管功能障碍
微血栓，大脑血管收缩，血脑屏障破坏
增加脑血管阻力，减少CBF，减少大脑O2输送，血管源性脑水肿
脑水肿
血管源性脑水肿，细胞毒性脑水肿
增加ICP减少CPP，减少CBF，脑疝，脑死亡
贫血
减少动脉氧含量
脑缺血
损伤大脑自主调节
自动调节变窄或右移
压力被动脑血流动力学，大脑缺血和充血
二氧化碳
低碳酸血症引起的血管收缩，碳酸血症引起血管舒张
减少CBF，脑缺血，增加ICP减少CPP，减少CBF
高氧血症
增加氧自由基
神经元细胞功能障碍和细胞死亡
高热
增加CMRO2,减小癫痫阈值，诱导细胞凋亡
神经元细胞代谢危机，细胞死亡，无抽搐性癫痫，增加CMRO2，神经元细胞死亡
图2磁共振成像序列显示在海马和基底神经节双侧的局灶性缺血缺氧性脑损伤（HIBI）。图像显示复苏后第一个星期内存在HIBI的急性变化。在第一行，强调的红色箭头显示T2加权序列在海马和基底神经节中显示异常信号。在第二行，强调的红色箭头显示限制弥散加权成像证实HIBI影响海马和基底神经节。
微循环及再灌注损伤
ROSC后微循环的紊乱导致进一步的神经元功能障碍。脑血管内皮在维持血脑屏障完整性，调节微循环血流和释放自身凝血剂介质中起关键作用。内皮功能受损，脑血管内皮损伤的生物标志物升高与HIBI不良结局有关。
ROSC后，尽管恢复了CDO2，再灌注损伤仍引起神经元功能障碍。最初的脑充血时期之后是低灌注，导致“无复流”状态加重继发性损伤。无复流状态的牵涉机制包括血管舒缩调节受损，减少一氧化氮的产生，从而导致血管收缩。血管外渗水通过多孔血脑屏障与血管周围水肿导致血管内粘度与脑血管阻力增加。其他再灌注损伤的机制包括自由基释放，谷氨酸产生，细胞内钙堆积。
内皮自身抗凝功能障碍导致脑血管系统弥漫性微血栓。伴随受损的血管舒张导致脑血管阻力增加并降低CBF。干预研究表明，肝素和组织纤维蛋白溶酶原激活剂改善微循环。然而，前瞻性地评估时这些发现并未转化为患者结局的改善。最后，静脉注射前列环素被推荐通过血管扩张和抗血小板作用来促进内皮细胞功能，但临床研究尚不可用。表2总结了再灌注损伤的机制
表2心脏停搏后再灌注损伤的病理生理学研究
病理生理学
机制
后果
内皮功能障碍
血流的血管舒缩控制受损，微血栓形成，血脑屏障破坏
微循环血流量及氧气输送受限，脑水肿
自由基形成
溶解细胞酶的活化
神经元细胞凋亡和细胞死亡
细胞内Ca2+蓄积
线粒体毒性，溶解细胞酶活化
减少三磷酸腺苷生产，细胞死亡，凋亡
一氧化氮受损
血管收缩，“无复流”
减少大脑血流，脑缺血
兴奋性神经递质释放
谷氨酸盐释放
兴奋毒性发作，细胞凋亡，细胞死亡
血红蛋白
血红蛋白是动脉血氧含量的主要决定因素。在创伤性脑损伤的动物研究，伴随贫血加重因细胞凋亡而发生的继发性损伤。然而，输血改善CDO2的生理益处必须与外源性红细胞相关的风险取得平衡。虽然血红蛋白70g/L是非出血重症监护患者的公认的输血阈值，但目前仍然不清楚这一阈值是否适合易受贫血导致继发性损伤的脑损伤患者。
HIBI患者贫血造成继发性损伤的证据仅限于观察研究。Nakao等人对名有目击者CA患者进行了回顾性研究，认为较高的住院血红蛋白是28天有利的神经结局的独立预测因子（OR1.26,95％CI1.00-1.58）。这些发现被Wang等人证实，他们发现入院血红蛋白降低与不良结局的关联。最近，Johnson等人对患者进行多中心观察性研究，发现有显著较高的血红蛋白的患者预后更好（g/L比g/L），P0.），结果经校正后仍不变。
尽管经过回归调整，入院贫血可能受到强烈的残留或不可测量的混杂影响。目前还不清楚入院血红蛋白是否能解释贫血对继发性损伤的影响程度。
Wormsbecker等人试图通过调查超过7天的平均血红蛋白与神经系统预后的关系来解决这个问题。他们确定了7天血红蛋白平均值显著升高的患者（g/L比g/L，p=0.05）结局更有利。此外，多变量回归表明较低的7天平均血红蛋白与不良结局相关（OR为0.75每10g/L血红蛋白变化，5％CI0.57-0.97）。重要的是，Ameloot等人在82例患者的观察研究中建立了血红蛋白与测量大脑氧合之间的联系。他们使用近红外光谱法发现血红蛋白和脑区域氧饱和（rSO2）之间呈线性关联，血红蛋白g/L被鉴定为降低rSO2的截止值。此外，他们证明了平均血红蛋白浓度g/L与神经系统恶化相关，特别是rSO.5％（OR2.88,95％CI1.02-8.16）。需要进一步研究，以建立贫血与脑缺氧之间的关联，探讨HIBI输血阈值对预后的影响。
二氧化碳
动脉血二氧化碳分压（PaCO2）通过其对血管平滑肌的影响调节脑血管阻力和脑血流。具体而言，低碳酸血症（PaCO2＜35mmHg）引起血管收缩、减少CBF，二氧化碳分压每下降1mmHg减少约2%至3%的CBF。临床上，低碳酸血症通过减少脑血管容积降低颅内压（ICP）。然而，持续的低碳酸血症可以减少CBF，增加脑氧摄取，导致缺血。相反，高碳酸血症（PaCOmmHg）是导致充血的脑血管扩张剂，加重了ICP，并减少CBF。高碳酸血症也与兴奋性毒性和脑需氧量增加有关。重要的是，HIBI后保留PaCO2的血管反应性，使PaCO2的调节临床意义重大，是CDO2的关键决定因素。个体患者的最佳PaCO2未知，但存在独特的机会使用经颅多普勒超声检查进行神经生理监测，评估在HIBI中不同PaCO2水平的CBF、ICP和脑血管阻力。
在HIBI的观察研究中已对HIBI中PaCO2的波动进行了评估。Roberts等进行了例的回顾性研究，调查低碳酸血症和高碳酸血症与正常水平（PaCO–45mmHg）比对结局的影响。他们证明了低碳酸血症（OR2.43,95％CI1.04-5.65）和高碳酸血症（OR2.20,95％CI1.03-4.71）与不良神经学结果之间的关系。低碳酸血症和高碳酸血症分别发生在CA后36％和42％的时间内，使二氧化碳波动暴露显著。作者根据该研究分析了HIBI患者的前瞻性登记，发现正常二氧化碳和良好的神经学结果之间有显著的关联（OR4.44,95％CI1.33-14.85）。Schneider等人对例HIBI患者进行了大量多中心数据库研究HIBI中低碳酸血症的影响，并表明相比血碳酸正常，医院死亡率显著相关（OR1.12,95％CI1.00-1.24）。鉴于生理合理性和可用的临床数据，对PaCO2的调整进一步深入的系统研究确定HIBI后精确的最优的治疗策略。关于ICP，CBF和脑氧合的颅内生理参数的关键环节和PaCO2波动是这一领域合乎逻辑的未来目标。
脑水肿
HIBI后，脑水肿是一种公认的导致继发性损伤的并发症。由于颅内体积整体固定，HIBI中脑水肿导致的实质体积可引起颅高压，导致大脑灌注压，CBF和CDO2减少。这种脑水肿的恶性循环导致ICP增加引起小脑幕切迹疝和脑死亡。
脑水肿的形成是由于血管源性或细胞毒性机制。在早期的阶段，血管源性水肿源自液体从血管内转移至脑间质空间。这个过程中的关键，水通道蛋白-4是一种在中枢神经系统运输水穿过细胞膜的膜蛋白。水通道蛋白-4蛋白位于血管周围星形细胞末梢，突起和室管膜。水通道蛋白-4血管周围池被确定为涉及HIBI后脑水肿病理生理学的主要集群，水通道蛋白4表达水平升高发生在脑缺血后48h内。有趣的是，Nakayama等人显示7.5％高渗盐水减弱HIBI野生型小鼠模型中的脑水肿，但在水通道蛋白-4敲除模型中没有作用，从而证明水通道蛋白-4在脑水肿的病理生理学中的重要性，并强调其治疗潜力。给予高渗盐水给药还能通过海马、小脑、皮层和基底神经节的水通道蛋白-4恢复血脑屏障完整性。此外，Nakayama等人发现通过连续输注考尼伐坦，V1和V2拮抗剂，使血清渗透压mOsm/L，减弱脑水肿，从而证明水通道蛋白-4通过渗透梯度降低脑水肿的作用，而不是特定的静脉渗透剂本身（例如，7.5％高渗盐水）。
另外，细胞毒性水肿起源于细胞代谢危机和细胞内能量消耗。降低的三磷酸腺苷（图1）导致能量依赖的离子通道衰竭和细胞内钠和水潴留。Rungta等发现Na+Cl受体SLC26A11是氯离子的细胞内运输和随后的缺血后脑水肿的关键调节剂。作者显示该受体的阻断减弱了HIBI后的细胞毒性脑水肿。HIBI后拮抗Na+Cl-受体的作用尚未澄清，但代表未来的治疗目标。
此外，磺酰脲受体也涉及缺血后脑水肿的病理生理学。格列本脲，脲类受体抑制剂，抑制急性中脑梗塞后恶性脑水肿。这些发现通过动物研究显示磺酰脲受体拮抗降低神经元缺血后的脑水肿被证实。
大脑自主调节
大脑具有调节血液流动匹配代谢需求的先天能力。这种现象称为脑自主调节，允许脑血管系统在平均动脉压（MAP）一定范围内进行血管收缩和血管舒张以维持稳定的CBF。脑自动调节减轻灌注不足（缺血）和超灌注的影响。
HIBI后使用脑自动调节监测识别个体化MAP目标，是一个有吸引力的概念，并已经获得了医学界极大的兴趣。最初，Nishizawa等显示HIBI后MAP和CBF之间呈线性关系（由颈静脉血氧饱和度指数），表明脑自动调节的完全功能障碍。此后，Sundgreen等人对HIBI患者通过用去甲肾上腺素逐步增加MAP同时基于经颅多普勒超声检查大脑中脑动脉速度来估计CBF构建脑自动调节曲线。在Sundgreen等人研究的18例患者中，大脑自主调节8人中消失10人存在。十位保存完好的脑血流自动调节的患者中的五人，自动调节下限右移至MAP中位数mmHg（范围80-mmHg）。这项标志性研究表明脑血流自动调节的异质性，提示HIBI后自动调节下限可能明显比传统的MAP目标高。
近年来，近红外光谱监测作为一个确定最佳MAP和评估HIBI后脑血流自动调节功能的非侵入性方法引起了极大的白癜风的医院哪里白癜风好治
联系电话：