石祥宇,庞青松,赵纲,赵路军,石其收,王平.
中华放射肿瘤学杂志,,25(4):-.
摘要
目的探讨年国际肺癌研究协会/美国胸科协会/欧洲呼吸协会(IASLC/ATS/ERS)关于肺腺癌分类对局部晚期肺腺癌术后3DRT疗效影响。
方法分析-年于医院行根治性切除及系统淋巴结清扫术的例浸润性肺腺癌患者的临床资料，依据IASLC/ATS/ERS分类标准分为伏壁为主型(LEP)、腺泡为主型(ACN)、乳头为主型(PAP)、微乳头为主型(MIP)以及实性为主型(SOL)，并进一步分为LEP组、ACN/PAP组和MIP/SOL组，对各组OS、DFS进行比较。Kaplan-Meier法计算生存率，Logrank法检验单因素分析，Cox模型多因素分析。
结果全组患者的中位OS为30.8个月，中位DFS为25.8个月。LEP组、ACN/PAP组、MIP/SOL组患者中位OS分别为40.0、32.2、28.3个月(P＝0.)，中位DFS分别为29.2、25.8、24.2个月(P＝0.)。对于ACN/PAP组患者放疗、未放疗的中位OS分别为37.4、25.3个月(P＝0.)，中位DFS分别为31.1、25.2个月(P＝0.)。对于MIP/SOL组患者放疗、未放疗组中位OS分别为28.3、27.4个月(P＝0.)，中位DFS分别为25.3、24.0个月(P＝0.)。
结论IASLC/ATS/ERS病理分类标准对术后放疗的局部晚期浸润性肺腺癌预后有预测价值。对于ACN、PAP患者术后可行放疗，而对MIP、SOL患者术后没必要放疗。
正文全球范围内肺癌已成为人类癌症死亡的首要原因。肺腺癌作为肺癌中最常见类型，在组织学类型、基因突变及预后方面具有显著异质性。年，依据术后切除肿瘤组织主要病理类型的不同，国际肺癌研究学会(IASLC)、美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸病协会(ERS)共同提出国际多学科的浸润性肺腺癌分类新标准：伏壁为主型(LEP)、腺泡为主型(ACN)、乳头为主型(PAP)、微乳头为主型(MIP)以及实性为主型(SOL)。随后，来自全球多地的大样本研究验证了该分类合理性。术后放疗是局部晚期NSCLC根治切除术后重要辅助治疗之一。目前研究发现术后放疗可以提高ⅢA(N2)期患者的OS率及降低局部复发率。随着个体化精确治疗的发展，能够对放疗造成影响的因素被不断发现。能否通过IASLC/ATS/ERS关于肺腺癌分类进一步筛选适合行术后放疗患者值得研究。本研究依据IASLC/ATS/ERS分类标准，筛选出例Ⅲ期浸润性肺腺癌患者，并研究不同病理类型患者OS和DFS与术后放疗疗效的相关性。医院伦理委员会审核通过。
材料与方法1.入组标准：(1)无术前新辅助化疗；(2)一般状况评分(ECOG评分)为0或1；(3)手术类型为肺内肿物完全切除及系统淋巴结清扫且经术后病理证实为完全切除；(4)术后病理证实为浸润性肺腺癌；(5)病理分期为Ⅲ期。
2.排除标准：(1)术前进行辅助化疗或放疗；(2)术后病理证实为浸润前病变、微浸润性肺腺癌及浸润性肺腺癌变型；(3)术后病理证实肺内肿物未完全切除；(4)术后病理分期为Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅳ期；(5)手术时患有严重心脏、肝脏、肾脏及精神疾病；(6)术中使用抗肿瘤药物治疗；(7)术后发生重度感染；(8)除肺癌外还患有其他恶性肿瘤。
3.病理诊断及分组方法：依据IASLC/ATS/ERS分类标准，经2位长期从事肺癌相关病理研究资深专家通过术后肿瘤组织HE染色切片镜下分析进行重新分类，筛选出例符合标准及临床病理资料完整患者。将伴有混合组织学类型的侵袭性肺腺癌分为LEP、ACN、PAP、MIP和SOL(图1)，根据恶性度的不同分为LEP组、ACN/PAP组和MIP/SOL组。3个组依据是否行术后放疗分别进一步分为放疗组和未放疗组。
图1局部晚期肺腺癌患者各病理类型生长方式典型显微镜下图片(1A为伏壁为主型，1B为腺泡为主型，1C为乳头为主型，1D为微乳头为主型，1E为实性为主型。HE×20)
4.一般临床资料：年2月至年12月于医院行根治性切除及系统淋巴结清扫术的例浸润性肺腺癌患者符合入组标准，详见表1。
所有患者均按照(UICC年)肺癌TNM分期证实为Ⅲ期患者。主要的切除方式包括肺叶切除、楔形切除、袖式切除及全肺切除。辅助化疗是以铂类为基础的双药联合方案，其中包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨联合顺铂、卡铂及奥沙利铂的方案，化疗周期为1~4个(中位数2个)。放疗的处方剂量PTV为50~60Gy分25~30次，1.8~2.1Gy/次。95%PTV≥50~60Gy。脊髓Dmax45Gy；肺V%(同期化疗V%)，肺Dmean15Gy；食管V%；心脏V%。48例患者采用3DCRT技术，36例患者采用IMRT技术。所有患者术前均接受胸腹部CT、颅脑MRI和全身骨扫描检查以排除远处转移。患者术前均接受颈部B超及纤维支气管镜检查以明确术前诊断。
5.观察终点：OS、DFS、区域复发(包括原发灶、纵隔和锁骨上区域淋巴结的复发)、远处转移(除区域复发之外的转移灶均视为远处转移)。
6.随访方式包括病历资料、电话及门诊复查等。术后2年内的患者每3个月复查1次，2年患者每半年复查1次。
7.统计方法：采用SPSS20.0软件行Kaplan-Meier法计算生存等并Logrank检验差异，Cox模型多因素分析。P0.05为差异有统计学意义。
结果1．分组及治疗情况：13例(8.7%)患者肿瘤组织只由一种病理类型组成，65例(43.3%)包含2种病理类型，48例(32%)包含3种病理类型，21例(14%)肿瘤组织由4种病理类型组成，3例(2%)患者病理包含5种病理类型。依据IASLC/ATS/ERS标准分类后发现9例为LEP(6.0%)、55例为ACN(36.6%)、16例为PAP(10.7%)、13例为MIP(8.7%)、57例为SOL(38.0%)。根据恶性程度不同分成LEP组(9例6%)、ACN/PAP组(71例47.3%)和MIP/SOL组(70例46.7%)。依据是否行术后放疗进一步将3个组内分为放疗组和未放疗组，余见表1。
2．生存情况：截至年8月31日，中位随访时间30.8个月。(67.3%)例患者死亡。全组中位OS为30.8个月(95%CI为27.9~33.8个月)，1、2、3年OS分别为93.2%、71.3%、34.2%。单因素分析显示浸润性肺腺癌分类、手术类型及是否术后放疗是影响OS因素(表2)。多因素分析显示浸润性肺腺癌分类、是否术后放疗及T分期是影响OS因素(表3)。全组中位DFS为25.8个月(95%CI为24.6~27.0个月)，1、2、3年DFS分别为89.0%、62.0%、24.3%。单因素分析显示浸润性肺腺癌分类及是否术后放疗是影响DFS因素(表2)。多因素分析显示浸润性肺腺癌分类、是否术后放疗及T分期是影响DFS因素(表4)。
3．复发及转移情况：全组共32例(21.3%)患者局部复发、57例(38%)远处转移，11例(7.3%)局部复发+远处转移。放疗组局部复发率为16%(13/84)、远处转移率为38%(32/84)，其中ACN/PAP组和MIP/SOL组局部复发率分别为10(4/41)和22%(8/37)(P＝0.)、远处转移率分别为27%(11/41)和51%(19/37)(P＝0.)。未放疗组局部复发率为29%(19/66)、远处转移率为38%(25/66)，其中ACN/PAP组和MIP/SOL组局部复发率分别为20%(6/30)和36%(12/33)(P＝0.)、远处转移率分别为33%(10/30)和42%(14/33)(P＝0.)。
4．病理分类的预后价值：对ACN/PAP组患者放疗组与未放疗组中位OS分别为37.4个月和25.3个月(P＝0.，图2A)，中位DFS分别为31.1个月和25.2个月(P＝0.，图2C)。对MIP/SOL组患者放疗组与未放疗组中位OS分别为28.3个月和27.4个月(P＝0.，图2B)，中位DFS分别为25.3个月和24个月(P＝0.，图2D)。
图2例局部晚期肺腺癌患者术后±3DRT±化疗后不同病理类型组术后有无放疗的生存曲线比较(2A为ACN/PAP组OS，2B为MIP/SOL组OS，2C为ACN/PAP组DFS比较，2D为MIP/SOL组DFS)
讨论作为WHO第4版()分类中关于肺腺癌分类的基础，年IASLC/ATS/ERS提出关于肺腺癌分类建议后，全球很多研究项目对其进行验证，其中来自德国、韩国和日本的4项大样本回顾性研究成果尤为突出，入组患者均行根治性手术治疗，病理分期涵盖早期及中晚期。依据IASLC/ATS/ERS关于肺腺癌建议分类后，发现5种主要病理类型在临床预后方面存在显著差别，其中MIP及SOL肺腺癌患者预后最差。浸润性肺腺癌不同组织学类型反映了肿瘤细胞生长模式的显著异质性，而这一特征尚未被临床充分利用。部分原因是由WHO第3版()分类造成：将浸润性腺癌笼统地归为混合亚型，忽视了不同生长模式造成的影响。相比之下，IASLC/ATS/ERS新分类标准强调对肿瘤不同组织学亚型的描述，在全部浸润性腺癌类型中增加术语"为主"，并以5%递增的半定量记录方法协助发现所有可能出现的类型。新分类方法考虑到组织学亚型同细胞分子学、临床特征之间的相关性，将混合性肺腺癌进一步分层。
对于局部晚期NSCLC，手术联合术后化疗是目前公认治疗方式，术后放疗疗效仍然未知。Larry等根据美国SEER数据库分析显示，对于术后病理为ⅢA(N2)期者，术后放疗可提高5年OS。回顾性分析ANITA研究中放疗的作用，同样发现术后放疗能够提高生存率，且联合应用化疗可进一步提高生存率。随着个体化精确治疗的发展，单纯依据病理分期寻找适合术后放疗的患者是远远不够的，发现更多能够影响预后的因素从而选择更加适合接受术后放疗的患者显得尤为重要。IASLC/ATS/ERS关于肺腺癌分类的不同病理亚型术后放疗疗效是否存在差异值得研究。Warth等分析中晚期浸润性肺腺癌患者，发现术后放疗可提高SOL患者DFS。本研究发现术后放疗能提高Ⅲ期ACN/PAP患者生存，对MIP/SOL患者未发现术后放疗能改善预后。另外，本研究发现放疗组局部复发率低于未放疗组，但进一步比较ACN/PAP组及MIP/SOL组中放疗与未放疗患者局部复发率有相近。目前，关于浸润性肺腺癌新分类同术后放疗的研究刚刚展开，还需要更多大样本研究的验证。
总之，本研究初步证实IASLC/ATS/ERS肺腺癌的病理亚型分类能影响根治切除术后术后放疗的疗效，对ACN和PAP患者术后予以术后放疗能提高生存，而对MIP和SOL者术后无必要行术后放疗。
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