本文原载于《中华麻醉学杂志》年第1期
体外循环导致的脑损伤是心脏手术后常见的并发症，可能延长患者在重症监护室停留时间或住院时间，影响患者预后，因此探讨其有效的防治措施具有重要的临床意义。促红细胞生成素(EPO)是一种糖蛋白质激素，具有促进红系祖细胞的产生、分化和成熟而发挥调节红细胞生成的作用[1]。近年来研究发现，脑组织中也有EPO受体的表达，且EPO具有神经营养、神经保护及调节胚胎神经系统发育的作用，其机制可能与直接抑制神经元凋亡和间接促进血管生长及新生血管的形成有关[2,3,4]。重组人促红细胞生成素(rHuEPO)在临床上广泛用于肾性贫血的治疗。本研究拟评价rHuEPO对体外循环心脏瓣膜置换术患者脑损伤的影响。
资料与方法病例选择与分组
本研究已获本院伦理委员会批准，并与患者签署知情同意书。择期拟行体外循环心脏瓣膜置换术的慢性瓣膜性心脏病患者45例，年龄36～62岁，身高～cm，体重42～92kg，ASA分级Ⅱ或Ⅲ级，心功能分级Ⅱ或Ⅲ级，肺、肝、肾功能和凝血功能未见异常，无恶性肿瘤和急性感染，无精神疾病病史，既往无心脏手术史。超声心动图示心室射血分数≥50%，左心室舒张末期直径≤70mm，心胸比≤0.7。采用随机数字表法，将患者分为3组(n＝15)：对照组(C组)和不同剂量rHuEPO组(EPO1组和EPO2组)。EPO1组于麻醉诱导前静脉注射rHuEPO(批号：V，沈阳三生制药股份有限公司)40IU/kg；EPO2组于麻醉诱导前静脉注射rHuEPO80IU/kg。
麻醉方法
麻醉前30min肌肉注射吗啡0.2mg/kg和东莨宕碱0.mg/kg。入室后建立上肢静脉通路，监测ECG、SpO2和鼻咽温度；右侧桡动脉穿刺置管监测MAP；右侧颈内静脉穿刺置管监测CVP。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.1～0.2mg/kg、维库溴铵0.2mg/kg和芬太尼5～10μg/kg，气管插管后行机械通气，维持PETCO～45mmHg(1mmHg＝0.kPa)。麻醉维持：CPB开始前吸入1.0%～1.5%异氟醚，CPB开始后根据血流动力学变化，追加芬太尼5～10μg/kg，总量不超过50μg/kg，间断静脉注射咪达唑仑40μg/kg和维库溴铵80μg/kg。必要时给予血管活性药物、全血或胶体溶液。CPB采用滚动泵(Stockert公司，德国)和膜肺氧合器(Medos公司，美国)，无搏动血流，中度低温和α-稳态，CPB期间维持Hct20%～25%,静脉输注硝普钠1～10μg·kg－1·min－1维持MAP40～80mmHg。术后应用一次性持续输注镇痛泵(Baxter公司，美国)，将芬太尼2g溶于ml生理盐水中，以2ml/h的速率持续皮下输注。
测定项目
(1)脑氧含量指标 以75%酒精擦拭前额，将电极贴于双侧前额发际以下，采用NIRO-型近红外含氧量监测仪(Hamamatsu公司，日本)监测双侧额叶脑氧饱和度(rSO2)、组织血红蛋白指数(THI)、还原血红蛋白浓度变化(△HHb)、氧合血红蛋白浓度变化(△O2Hb)和总血红蛋白浓度变化(△cHb)。仪器初始化后自动将THI初始值校准为1，将各项血红蛋白指标的初始值校准为0，每5s采集1次数据。分别于麻醉诱导前(T0，基础值)、气管插管后即刻(T1)、主动脉插管即刻(T2)、上下腔静脉插管即刻(T3)、CPB开始即刻(T4)、CPB中各指标最低值(T5)、复温至36.5℃(T6)、CPB停机即刻(T7)和停机后1h(T8)时记录上述指标、rSO2最低值≤50%和rSO2最低值较基础值降低幅度(△rSO2)≥20%的发生情况。(2)神经生化学指标 分别于T0、T8和CPB停机后2h(T9)，颈内静脉取血样，离心后取上清，采用ELISA法测定血清S蛋白和神经元特异性烯醇化酶(NSE)的浓度，严格按照试剂盒(LIFEKEYBioMeditech公司，美国)说明书的操作步骤进行，显色后分别于波长和nm处测定吸光度值，根据标准品浓度进行曲线拟合，建立回归方程，计算样品浓度。为排除血液稀释因素的影响，所有测定值均以Hct校正计算[5]。(3)神经心理学指标 分别于术前1d和术后8d时进行神经心理学测试，包括：简易精神状况检查法、数字广度试验、符号-数字模式测验、连线测验A型和Stroop字色干扰效应试验。神经心理学测试术后结果较术前结果降低达所有患者该项术前结果的1个标准差或以上定义为术后认知功能降低；术后出现2项或上术后认知功能降低则认为该患者发生术后认知功能障碍(POCD)[6]，记录POCD的发生情况。(4)神经精神病学指标 分别于术前1d和术后8d时，行自评抑郁量表评分和自评焦虑量表评分。(5)记录术中液体出入量、芬太尼用量、最低鼻咽温度、麻醉时间、主动脉阻断时间、复温时间、CPB时间、手术时间、苏醒时间和术后气管拔管时间。
统计学处理
采用SPSS17.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，重复测量设计的计量资料比较采用重复测量设计的方差分析，随机区组设计的计量资料比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验，P0.05为差异有统计学意义。
结果3组患者一般情况各指标、术中液体出入量、芬太尼用量、麻醉时间、手术时间、苏醒时间、术后气管拔管时间、CPB时间、主动脉阻断时间和POCD发生率比较差异无统计学意义(P0.05)；与C组比较，EPO1组复温时间延长，EPO2组最低鼻咽温度升高(P0.05)；与EPO1组比较，EPO2组最低鼻咽温度升高(P0.05)，见表1。
3组间各时点双侧rSO2比较差异无统计学意义(P0.05)，见表2。
3组间双侧rSO2最低值≤50%的发生率比较差异无统计学意义(P0.05)；与C组比较，EPO1组左侧△rSO2≥20%发生率降低(P0.05)；与EPO1组比较，EPO2组左侧△rSO2≥20%发生率升高(P0.05)，见表3。
与C组比较，EPO1组各时点双侧THI差异无统计学意义(P0.05)，EPO2组T2、T3、T5、T7和T8时右侧THI降低(P0.05)；与EPO1组比较，EPO2组T2-4和T6-8时右侧THI降低(P0.05)，见表4。
与C组比较，EPO1组各时点双侧△HHb差异无统计学意义(P0.05)，EPO2组T2和T3时右侧△HHb升高(P0.05)；EPO1组和EPO2组各时点双侧△HHb比较差异无统计学意义(P0.05)，见表5。
与C组比较，EPO1组T6，8时右侧△O2Hb升高(P0.05)，EPO2组各时点双侧△O2Hb差异无统计学意义(P0.05)；与EPO1组比较，EPO2组T6，7时左侧△O2Hb和T8时右侧△O2Hb降低(P0.05)，见表6。
3组间各时点双侧△cHb比较差异无统计学意义(P0.05)，见表7。
与C组比较，EPO1组T9时血清NSE浓度降低，T8时血清S蛋白浓度降低(P0.01)，EPO2组各时点血清NSE和S蛋白的浓度差异无统计学意义(P0.05)；EPO1组和EPO2组各时点血清NSE和S蛋白的浓度比较差异无统计学意义(P0.05)，见表8。
3组间自评抑郁量表评分和自评焦虑量表评分比较差异无统计学意义(P0.05)；与C组比较，术后8d时EPO1组符号-数字模式测验完成个数增加，EPO2组Stroop字色干扰B完成时间缩短(P0.05)；EPO1组和EPO2组各时点神经心理学和神经精神病学指标比较差异无统计学意义(P0.05)，见表9。
讨论本研究中rHuEPO采用的剂量均为临床推荐剂量(以40IU/kg开始，逐渐递增，最大剂量不超过IU/kg)，并于麻醉诱导前静脉注射，临床预期的脑缺血时间发生于给药后2h左右，因此既可观察药物疗效，又有利于评价药物不良反应。
近红外含氧量监测仪采用近红外光谱法监测组织内含氧量，可实时反映脑氧合状况，具有无创、简便，不依赖于动脉脉搏、血压和放射性标记的优点[7,8]。因此，本研究参照前期研究[9]，采用近红外光谱法测定脑氧合。rSO2反映脑氧供需平衡状态，研究表明，rSO2≤50%或ΔrSO2≥20%的患者，其术后远期认知功能减退和额叶损伤发生率升高，带管时间延长，ICU停留时间和住院时间延长，住院费用增加[10,11]。本研究结果表明，与C组比较，EPO1组左侧ΔrSO2≥20%的发生率降低，而EPO2组双侧rSO2最低值≤50%和ΔrSO2≥20%的发生率无差异，提示麻醉诱导前静脉注射rHuEPO40IU/kg可改善体外循环心脏瓣膜置换术患者脑氧供需失衡。
近红外含氧量监测仪将入室时的脑组织THI校准为1，其后观察THI的相对值，其结果可间接反映脑组织总血红蛋白浓度。ΔO2Hb、ΔHHb与ΔcHb是应用近红外广谱法监测的血液中氧合血红蛋白、还原血红蛋白和总血红蛋白的变化量，主要反映脑血流状况，其中ΔcHb主要反映组织血容量的变化。脑缺血时，由于动脉血流入减少，O2Hb浓度降低；由于脑氧摄取率增加，HHb浓度升高；由于脑血容量减少，cHb浓度降低。本研究结果表明，与C组比较，EPO1组各时点双侧THI、ΔHHb无差异，T6和T8时右侧ΔO2Hb升高，EPO2组各时点双侧ΔO2Hb无差异，T2、T3、T5、T7和T8时右侧THI降低，T2和T3时右侧ΔHHb升高，提示麻醉诱导前静脉注射rHuEPO40IU/kg可增加体外循环心脏瓣膜置换术患者脑血流。
血清NSE和S蛋白浓度是反映中枢神经系统损伤的特异性标志物[12]。本研究结果表明，与C组比较，EPO1组T9时血清NSE浓度降低，T8时血清S蛋白浓度降低，而EPO2组各时点血清NSE和S蛋白的浓度无差异，提示麻醉诱导前静脉注射rHuEPO40IU/kg可减轻体外循环心脏瓣膜置换术患者脑损伤。
本研究参照文献[6]采用神经心理学和神经精神病学指标评价患者的术后认知功能，结果表明，EPO1组符号-数字模式测验完成个数较C组明显增加，EPO2组Stroop字色干扰B完成时间较C组明显缩短；3组间POCD发生率、自评抑郁量表评分和自评焦虑量表评分比较无差异，提示麻醉诱导前静脉注射rHuEPO不能改善心脏瓣膜置换术患者术后认知功能。
综上所述，麻醉诱导前静脉注射rHuEPO40IU/kg可减轻体外循环心脏瓣膜置换术患者脑损伤。
参考文献（略）
（收稿日期：-05-26）
（本文编辑：王娟）
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