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卒中后心电图变化和房颤检测
心电图改变
尽管报道方式不一致，急性心电图异常在所有卒中类型中都很常见，包括ST段抬高、ST段压低、非特异性ST-T变化、QT间期延长、T波倒置、T波形态异常、束支传导阻滞和病理性Q波。与左室功能不全一样，cTn升高的患者心电图改变更为常见。有时很难确定哪些心电图改变是卒中后新发的。在名在脑血管事件发生前至少有1个可用的心电图的患有AIS、ICH和SAH的患者中，其中75％有新的心电图异常，占心律失常的28.7％。SAH患者的心律失常发生率最高（37.5％），其次是AIS（21.9％）和ICH（14.8％）。同一研究中，在不影响大脑的神经系统疾病（例如周围神经病、重症肌无力）的患者中，心律失常发生率仅为9.8％。在伴有或不伴有已知心脏病的非选择性队列中，91％的AIS、96％的ICH和76％的SAH病例有心电图改变。在排除已知心脏病的患者后，32％的AIS、32％的ICH和46％的SAH患者仍然存在心电图变化。
卒中后检测到房颤
AIS患者新诊断为房颤的风险较高。相对于没有卒中的倾向匹配个体，AIS患者诊断为房颤事件的概率要高8倍（危险比：8.2；95％置信区间：7.5至8.9）。延长心脏监测后，多达四分之一的AIS和TIA患者可以新检测到房颤。卒中后房颤筛查的结果在很大程度上取决于持续监测时间，因此卒中后，尤其是隐源性AIS后，延长心律监测时间尤为重要。为了定义临床实践和研究的概念，引入术语“卒中后房颤”（AFDAS）。AFDAS包括卒中前已存在或由卒中引发的房颤病例。AFDAS的这一概念最近已纳入年欧洲心脏病学会房颤的诊断和治疗指南。尽管AFDAS的最大比例可能是亚临床心律失常，在卒中之前就已经存在，并被认为是其原因，但可以考虑将AFDAS视为作为特定的临床实体；与卒中前已知的房颤相比，AFDAS具有特定的危险因素特征，并且可能具有更好的结局。AFDAS可能包含心源性（原发性）、神经源性（继发性）和混合性。然而某些AFDAS是否具有神经源性尚有争议。临床证据支持AFDAS患者的卒中后神经机制；然而，在卒中前后使用植入式记录仪进行大型研究较为理想，但迄今尚未进行。神经源性AFDAS的典型例子是涉及CAN的大脑区域卒中后低负担的阵发性房颤，通常发生在既往没有房颤心电图记录且没有结构性心脏病或心血管疾病（例如左心房扩大，冠心病或心衰）的年轻患者。临床前研究表明，啮齿类动物卒中后神经源性诱发的心律失常和左心房肌结构改变，可能是房颤的基础。在临床研究中，AFDAS具有典型的低负担性，超过一半的记录阵发性发作持续30s，这解释了长期监测在检测中的必要性，并质疑其相关的复发性卒卒中险是否与脑血管事件之前已患房颤的风险一样高。在包括23,名AIS患者基于人群的研究中，在针对抗凝剂的使用进行了调整的多变量回归模型中，AFDAS的复发性AIS风险与窦性心律相似，并且随访期存在竞争死亡风险。相比之下，卒中前已患房颤者1年时AIS复发率比窦性心律高25％。AFDAS和窦性心律在1年复发AIS的风险方面没有差异，并且AFDAS的心脏病患病率较低，这表明AFDAS的潜在病理生理机制可能与卒中前已患房颤者不同。无论差异如何，所有卒中和AFDAS患者均应接受口服抗凝治疗以预防继发性卒中。此外与卒中前已患房颤者相比，AFDAS的心血管共病和结构性心脏病患病率较低，且CHA2DS2-VASc评分较低。据报道，ICH患者中，AFDAS发生率在2.6％至6.0％，并且与影响小岛皮层的卒中者被诊断出的可能性高8倍。此外，与AIS不同，AFDAS不太可能是ICH患者中预先存在的亚临床心律失常，因为它不是脑出血的病因。SAH患者中也有5％至8％发现AFDAS。与关于AIS和ICH的报道相似，在发生心律失常的SAH患者中，与小岛皮层紧密接触的右外侧裂的发生率要高得多。总之，这些数据支持神经源性机制作为AFDAS触发作用。迄今为止，炎症和自主神经失调是记录最充分的神经源性途径。了解和针对这些病理生理通路至关重要，因为它能防止AFDAS的发生以及房颤相关的心房重构。
卒中患者猝死
根据世界卫生组织的定义，心源性猝死定义为目击症状事件发作后1小时内，或无目击无症状事件发作后24小时内的猝死。神经源性心脏猝死已有数百年历史。然而，由于缺乏尸检和事件期间及时的心电图记录，要确定猝死患者的实际死亡原因通常具有挑战性。只有对包括脑和心脏在内的完整尸体进行了彻底的尸检，才能对卒中引起的猝死进行诊断。尽管心源性猝死是SHS的一部分，但神经系统性猝死，尤其是卒中引起的猝死，可能是卒中患者猝死的重要原因。此外，不同研究间的定义（甚至是随机对照试验）差异很大，基于病历诊断或流行病学定义的出版物往往高估了心脏病因的作用。丹麦一项关于49岁以下年轻人猝死的全国性研究发现，在1,例死亡中，有52例（3％）是卒中引起的。有趣的是，ICH或SAH占卒中相关死亡的94％。然后该研究未提供尸检前心电图发现或心脏病理描述。一项最近的全市范围内的前瞻性尸检研究表明，世界卫生组织定义的5.5％的心脏性猝死是神经源性的，是隐匿性中毒后的第二个非心脏性原因。卒中在18例神经源性心脏猝死中占61％，在例心脏猝死中占3.1％。ICH、SAH和AIS分别占神经源性心脏猝死的44.4％、11.1％和5.6％，分别占整体心脏猝死的2.4％、0.6％和0.3％。这些是真正的心脏死亡还是神经系统死亡仍然未知。总而言之，应谨慎考虑有关卒中后心脏猝死的大多数现有证据。关于卒中后心脏猝死的潜在机制，据信由卒中后交感神经过度刺激引起的神经心源性损伤会影响心肌和电传导系统，从而导致死亡。传统上，交感神经过度刺激的独特组织病理学模式表现为心肌细胞载过度收缩状态下死亡致收缩带坏死。
卒中后心血管并发症的病理生理学：SIHI的概念
SIHI是导致有或没有潜在心脏病的患者发生SHS的复杂病理生理过程，可以看作是由脑心相互作用产生的多种病理生理现象引起的完美风暴。引起SIHI的主要途径是植物神经调节障碍、异常增强和永久性炎症。
来自动物模型和人体研究的证据强调，自主神经失调和炎症是SIHI的支柱。SIHI的概念涵盖了多种急性和慢性结构、功能和分子信号转导的心肌变化，包括收缩带坏死、心内膜下出血、微血管冠状动脉内皮功能障碍、炎症（例如HLA-DR、细胞因子、中性粒细胞的表达增加、淋巴细胞、泛白细胞和巨噬细胞）、氧化应激、细胞凋亡、自噬、纤维化、基因表达改变、线粒体活性降低、心脏兴奋收缩耦合减弱和收缩功能降低。尽管细胞因子在卒中后会急性释放，但其血浆水平的升高只是短暂的，持续数小时至数天。尽管全身炎症反应持续时间很短，但心肌重塑持续数周甚至数月。如下文所述，去甲肾上腺素的局部释放和白介素（IL）-1的产生在此过程中至关重要。
SIHI的系统机制
卒中后脑-骨髓与脾脏的炎症耦联导致系统性炎症反应，这与SIHI的发展密切相关。卒中导致脾脏和其他器官大量释放单核细胞和中性粒细胞以及淋巴细胞生成的改变。类似的脾脏反应有急性心肌梗死后已有描述，在于心脏中单核细胞迅速积聚。因此，有理由怀疑卒中后脾脏释放的单核细胞靶向针对心脏。目前尚不完全清楚急性脑损伤如何触发脾脏单核细胞释放，但是卒中后脾脏自主神经系统调节是最可能的机制之一。脾脏神经确实占了将近98％去甲肾上腺素能交感纤维和所有炎性细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，都具有β-肾上腺素能受体。交感神经张力增强可增强脾脏炎症反应，而副交感神经驱动力增强则具有相反的作用。可以通过卡维地洛或巨噬性α-7烟碱样受体阻断?-肾上腺素受体来减少脾巨噬细胞对交感神经依赖的IL-1?产生，这与心脏巨噬细胞相似。卒中后儿茶酚胺激增已有经典描述。卒中后肾上腺素和去甲肾上腺素的短暂升高是由不同的机制触发的，包括促肾上腺皮质激素的释放，交感神经刺激肾上腺（例如与肾上腺髓质的嗜铬细胞突触的神经节前交感神经和后交感神经），并作用于下丘脑-垂体肾上腺轴的血浆细胞因子（如IL-1?）增加。
其他系统性因素也可导致SIHI。在体内和体外实验中都描述了所谓的“细胞死亡信号”，在该实验中，大鼠心肌细胞受到缺血-再灌注损伤将其暴露于经历90分钟氧-葡萄糖剥夺的原代大鼠神经元上清液。暴露于该上清液而不暴露于未剥夺的神经元会导致细胞活力和线粒体活性降低。线粒体功能受损可解释非缺血性心肌细胞坏死。有证据表明短暂性脑中动脉闭塞3个月后心肌细胞凋亡和自噬。脑细胞死亡信号如何到达心脏仍有待阐明，但外泌体可能是携带者。在另一种大鼠模型中，AIS与心脏收缩力受损有关，从而证实了先前的实验模型的结果也显示出类似的发现。心肌收缩力降低说明卒中后观察到的急性心力衰竭风险增加。?1-肾上腺素能受体的蛋白表达降低和氧化应激被认为是正性肌力功能受损的潜在机制。相同的作者发现与β1-肾上腺素能受体的表达受损和心肌保护性幸存者活化因子增强信号通路相关的心肌对缺血的脆弱性增加。
SIHI的局部机制
涉及自主调节心脏的岛状皮质和其他脑结构的介入导致卒中后的自主功能障碍。卒中引起的神经元死亡导致局部脑部炎症，其特征是小胶质细胞活化以及细胞因子和趋化因子的产生（图4）。前白介素-1被半胱氨酸蛋白酶激活成IL-1，而半胱氨酸蛋白酶先前被大脑中的炎性体复合物激活。脑梗塞内的小胶质细胞激活扩展到遥远的大脑区域，可能涉及其他自主神经和神经。在脑损伤的啮齿动物模型中，对自主神经通路的破坏会导致儿茶酚胺在外周血中的大量释放，而外周血仅轻度升高。并不奇怪的是，蛛网膜下腔出血后最明显的心肌变化是在心内神经分布的附近。在选择性岛状AIS大鼠模型中，最显著的心肌变化发现于肺静脉左心房附近，即心房心肌的交感神经突密度最高的区域。卒中后30天，与更远端的左心房心肌相比，靠近神经节丛的左心房组织中的内皮功能障碍、炎症和纤维化更为严重。卒中后心肌交感神经发育进程导致神经末梢与心肌细胞紧密结合，促进了儿茶酚胺的局部作用，神经生长因子的表达是由β2-肾上腺素能受体的刺激所介导的（核心插图）。神经生长因子也由成肌纤维细胞和心肌细胞释放。去甲肾上腺素通过改变?-肾上腺素能信号传导对心肌细胞产生毒性，由于心肌?-肾上腺素能受体与机械反应的脱钩而导致收缩带坏死，细胞凋亡和功能性收缩力受损。去甲肾上腺素还增加了需氧量，刺激了冠状动脉粥样硬化，产生了内皮功能障碍，并使斑块易于破裂，增加了短期和长期急性冠脉综合征的风险。在小鼠模型中，局灶性脑缺血后8周诱导了心衰表型，左室射血分数和左室扩张受损，周围交感活动增加。鉴于使用美托洛尔通过减少细胞外心脏重塑和抑制交感神经信号导致左室功能的维持，肾上腺素反应被认为是这些结果的原因。交感神经刺激又在没有明显的CAD的情况下发展，表明非缺血性过程可能是由交感神经过度激活和神经节神经丛水平的炎症放大引起的。实际上，心脏成纤维细胞的增殖及其向成肌纤维细胞的转化发生在刺激?2-肾上腺素能受体和局部释放IL-1，其他细胞因子，TNF-α和血小板衍生生长因子的背景下。肺静脉附近纤维化的增强和心内膜下的受累构成了神经源性AFDAS发生的可能的结构和功能底物。
图4
核心插图
卒中致TTS的特殊机制
TTS的确切机制尚不清楚。目前，最受青睐的解释是直接儿茶酚胺引起的心肌毒性和冠状动脉微血管痉挛。在TTS患者中，血浆儿茶酚胺水平已显示出比AMI患者高2至3倍，比正常成年人高20倍。值得注意的是，卒中后几分钟内儿茶酚胺水平也会升高，卒中后肌酸激酶MB和cTn的峰值与儿茶酚胺的峰值呈正相关。在心肌受体的水平上，超生理肾上腺素浓度导致受体从Gs转变为Gi偶联状态，从而产生矛盾的负性变力作用。增强的?-肾上腺素能信号响应心肌细胞中的儿茶酚胺，支持改变的心肌细胞对应激的反应。与健康成年人相比，来自TTS患者的诱导性多能干细胞。也有令人信服的证据表明，由于脑功能障碍，个体对TTS的脆弱性增加CAN，可调节心血管对压力的反应。继发于AIS的TTS与岛状皮层的参与有关，这再次凸显了心脑轴内功能改变在TTS发病机理中的作用。在易感人群（例如老年妇女）中，导致SIHI的一系列事件可能导致卒中后TTS的独特临床表型。
知识差距和未来方向
需要更多工作来指导cTn升高的卒中患者的临床管理。多中心研究应旨在完善临床算法，并着重于确定哪些患者需要紧急冠脉血运重建。此外，尚需阐明卒中前结构性心脏病和卒中相关因素在卒中后心肌损伤发展中的相互作用程度。前瞻性、观察性、多中心研究PRAISE（急性缺血性卒中急性冠脉综合征的预测）（NCT）将专门解决此问题。在PRAISE中，根据当前的非ST段抬高急性冠状动脉综合征指南得出的cTn升高超过急性冠脉综合征临界值的AIS患者将接受及时的诊断性冠状动脉造影。双盲的终点委员会将确定作为cTn升高原因的急性冠脉综合征的最终诊断。cTn升高与普通人群和房颤患者之间发生卒中的风险增加相关，表明卒中后心血管风险分层的潜在作用。需要更多关于卒中后慢性心肌损伤的预后效用的数据。
我们对TTS知识的进一步发展将有助于我们更好地了解神经心源性综合征的机制。登记数据必须回答以下问题：是否存在继发于神经系统疾病的TTS的独特临床特征，以及某些治疗方法是否可以改善TTS术后的短期和长期结果。
已经有人建议使用β-受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂，但数据有限，不能对它们的真实临床价值提出强有力的建议。这些药物的作用以及靶向TTS中冠状动脉微循环以改善预后的作用应在临床试验中进行测试。需要更多的研究来确定有发展为TTS严重并发症（例如心律失常）的风险的人，这是TTS的相关并发症，并与卒中和癫痫后猝死有关。
神经源性AFDAS的概念挑战了经典观点，即在卒中患者中诊断出的所有类型的AF都有相似的潜在病理生理学和预后。尽管如此，我们仍强烈建议按照现行临床指南的建议，对所有AFDAS患者使用口服抗凝剂预防继发性卒中。
需要有关这种相对新颖的观点的高级知识。PARADISE（AIS后检测出房颤的病理生理学和风险）倡议是一种包括人群，临床和实验研究在内的转化方法，将使卒中后神经源性AF机制得到更好的理解。
尽管二级卒中预防包括严格控制与心血管疾病共有的血管危险因素，但尚无用于预防卒中后心血管并发症的具体治疗方法。
需要更多的研究来揭示这些机制。我们尚无正在进行或计划中的旨在通过靶向大脑和心脏的连接来预防卒中后心血管并发症的临床试验。需要进行精心设计的实验和临床研究，以更好地了解SIHI机制并确定治疗动脉粥样硬化性血栓形成性冠脉缺血以外的治疗靶标。通过抑制IL-1和通过阻断β-肾上腺素能受体引起交感神经过度活化来靶向炎症是有前途的方法，应在临床试验中进行测试。
结论：
神经心源性综合症日益得到认可，目前已得到更好的理解。关于导致心血管并发症的脑心相互作用的病理生理学知识的不断增长，可能会在未来几年中产生新的治疗方法鼓励心脏病学家、神经病学家、临床前研究人员、流行病学家和其他科学家之间的合作。
文献译自：10./j.jacc..10.
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