作者：木胡牙提杨玉春穆玉明(新疆医院)
心脏再同步化治疗（CRT）目前已成为有效的难治性心力衰竭治疗方式，能够降低患者死亡率及再入院率，并改善患者左心功能，逆转心室重塑，提高生存质量及运动耐量。纽约心功能分级、6分钟步行距离、左室射血分数提高百分比、左室容积缩小百分比被用来评价CRT应答率。然而，采用目前的CRT患者选择标准，在临床实践中30-40％心脏再同步化治疗患者对治疗无应答。当前，为了提高心脏再同步化治疗应答率，一些方案已在临床工作中初步应用尝试，包括优化患者选择标准、优化左室电极植入位置、起搏程序优化，其中心脏超声引导下A-V及V-V间期优化在全世界范围内应用最为广泛。
目前随机与非随机研究均未能明确A-V及V-V间期优化在中期或长期心脏再同步化治疗中的作用，并且何时、如何、在哪些病人中优化A-V及V-V间期仍未达成共识。近期关于A-V及V-V间期优化的研究，均致力于探讨其在逆转左室重塑，提高左室射血分数，降低死亡率及因心力衰竭再入院率，提高生活质量等中的作用。CRT逆转左房重塑相关研究较少，定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化在长期CRT中逆转左房重塑的作用仍未可知。因而，本研究旨在评价定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化在长期心脏再同步化治疗（CRT）中对左房重塑的影响。
研究内容与方法1研究对象
回顾分析新疆医院心脏中心年6月至年11月例成功植入CRT或CRT-D的心力衰竭患者，在起搏器植入前患者均接受达到耐受剂量的药物治疗计划（包括肾素血管紧张素转化酶抑制剂或肾素血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂）。研究终止于年3月。
（1）术后3月内发生主要心血管事件（定义为心肌梗死、全因死亡、靶血管血运重建和卒中）；（2）需要长期静脉药物维持的重度心力衰竭；（3）严重肾功能衰竭（肌酐清除率30ml/min）；（4）未植入右心房电极；（5）未成功植入左心室电极；（6）预期生存期﹤6月；（7）研究数据质量欠佳及缺失的以上患者被排除。
2内容与方法
2.1患者随访与研究分组
所有名纳入患者术后1月、3月、6月、1年及以后每六个月进行定期随访。研究按心脏超声引导下A-V及V-V间期优化频率分为2组，其中于术后1月、3月、6月、1年及以后每六个月进行心脏超声引导下A-V及V-V间期优化的患者入选定期系统优化组，余患者入选未定期系统优化组，即未在每次随访中进行程序优化。这些患者未定期系统优化的原因包括：心力衰竭症状改善的主观体验，地域因素以及时间、经济因素。在CRT起搏器植入之前以及在每次随访中所有患者接受相同的随访内容（心脏超声检查、临床检查、体格检查、血液检验）。年3月所有患者均接受最终心脏超声检查。
2.2优化方法及心脏超声
心脏超声引导下A-V及V-V间期优化由心脏中心介入随访门诊高年资心血管内科医师完成，并且盲于本研究随访分组。在双心室同步起搏时进行心脏超声引导下A-V间期优化，A-V间期在60-ms之间以10ms递增或递减进行分析。A-V间期优化运用二尖瓣血流脉冲多普勒分析，当二尖瓣口血流速度积分最大时设定当次程序优化最佳A-V间期。V-V间期在-80（左心室起搏提前）-80ms（右心室起搏提前）之间以10ms递增或递减进行分析。V-V间期优化运用主动脉血流速度积分法，当收缩期主动脉血流速度时间积分最大时设定当次程序优化最佳V-V间期。
经胸心脏超声在静息状态下运用Vivid7超声系统（通用电气医疗系统公司）。左房容积（LAV），左室舒末容积（LVEDV），左室缩末容积（LVESV），左室射血分数（LVEF）采集分析运用双平面Simpson法。体表面积指数评价采用DuBois法[10]。心脏超声检查由高年资心脏超声医师完成，并盲于研究分组及研究数据。对于每个心脏超声指标，连续测量3个心动周期并取均值。所有心脏超声数据均以图像的形式电子存储，随访终止时由高年资心脏超声医师（盲于研究分组及研究数据）线下再次分析并取均值。线性相关分析被用来评价观察者变异度（Pearson相关系数：0.-0.，P＜0.）。
2.3定义与研究终点
本研究主要研究终点为左房逆转重塑，次要研究终点为左室逆转重塑及左室射血分数。心脏再同步化治疗逆转重塑作用定义为左房容积指数、左室舒末容积指数、左室缩末容积指数缩小百分比在24月随访时、研究终止及24月随访至研究终止期间。心脏再同步化治疗提高左室射血分数定义为左室射血分数提高百分比在24月随访后、研究终止及24月随访至研究终止期间。（24月随访变化百分比：24月随访时容积指数或左室射血分数与基线容积指数或左室射血分数变化除以基线容积指数或左室射血分数；随访终止变化百分比：随访终止时容积指数或左室射血分数与基线容积指数或左室射血分数变化除以基线容积指数或左室射血分数；24月随访至研究终止期间变化百分比：24月随访至研究终止间期变化除以24月随访时容积指数或左室射血分数）
本研究患者心脏超声反应性在随访12月时进行分析，心脏再同步化治疗应答定义为左室缩末容积指数相较于基线缩小＞15%。
3统计学分析
本研究运用StatisticalProductandServiceSolutionsIBM（V17.0）进行统计学分析。计量资料表述为。两组符合正态性的计量资料运用独立样本t检验进行比较。计数资料表述为频率和百分比。分类变量运用卡方检验或fisher精确检验进行比较。同一变量变化分析运用配对t检验。等级资料及不符合正态性的计量资料运用秩和检验进行比较。在多因素线性回归分析中运用最优子集回归模型用以探讨左房逆转重塑影响因素。双侧P值﹤0.05认为有统计学意义。
结果1研究人群与随访
两组在基线水平人口学、临床、常规十二导联心电图、心脏超声等特征相似（表1）。两组随访时间无统计学差异（42.43±18.94月VS37.76±20.24月，P=0.）。研究终止时，定期系统优化组患者相较于未定期系统优化组患者心力衰竭相关死亡率更低（11.9%VS28.1%，P=0.）。经十二个月随访，两组心脏再同步化治疗应答率无统计学差异（60.0VS53.2%，P=0.）。
基线时两组心房颤动患者数量无明显差异（表1）。在随访过程中，4例患者出现因起搏器植入导致的心房颤动（3.88%）。1例出现于定期系统优化组，其余的发现于未定期系统优化组。
表1研究人群（n=）基线临床特征及定期系统优化组（组1）与未定期系统优化组（组2）基线临床特征比较
注：变量采用绝对数值（百分比）或表述；NYHA：纽约心脏协会；LBBB：完全性左束支传导阻滞；RBBB：完全性右束支传导阻滞；IVCD：室内传导阻滞；LAVI：左房容积指数；LVEDVI：左室舒末容积指数；LVESVI：左室缩末容积指数；LVEF：左室射血分数；病史时间：CRT植入前心力衰竭病史。
2心脏再同步化治疗逆转左房重塑作用
本研究随访终止时左房容积指数（40.17±7.10ml/m2）相较于基线左房容积指数（46.71±5.76ml/m2）明显缩小（P＜0.）；长期心脏再同步化治疗能够逆转左房重塑。
3定期系统A-V及V-V间期优化在长期心脏再同步化治疗中逆转左房重塑的作用
经过二十四个月随访，两组左房容积指数缩小百分比无统计学差异（10.34VS7.53%，P=0.）。在定期系统优化组中，心脏超声引导下A-V及V-V间期优化能够持续逆转左房重塑（图1）。随访终止时，定期系统优化组较基线缩小17.13%，未定期系统优化组较基线缩小10.35%（P=0.）。
图1定期系统A-V及V-V优化在长期心脏再同步化治疗中逆转左房重塑的作用
Group1:定期系统优化组Group2:未定期系统优化组
在多重线性回归运用最优子集回归分析中，仅有定期起搏程序优化与左房重塑相关（表2）。
表2多因素线性回归分析探讨左房逆转重塑影响因素
4定期系统A-V及V-V优化在长期心脏再同步化治疗中逆转左室及提高左心功能的作用
定期系统优化组与未定期系统优化组左室舒末容积指数缩小百分比随访24月后无统计学差异（16.15%VS13.09%，P=0.）。研究终止时，定期系统优化组相较于未定期系统优化组左室舒末容积指数有明显缩小趋势（22.29%VS16.18%，P=0.）。定期系统优化组患者左室舒末容积指数缩小百分比（6.92%）与未定期系统优化组患者左室舒末容积指数缩小百分比（2.81%）具有统计学差异（P＜0.）在24月随访与研究终止期间。
在24月随访时，两组左室缩末容积指数缩小百分比无统明显差异(21.46%VS17.47%，P=0.)。随访终止时，定期系统优化组相较于未定期系统优化组左室舒末容积指数有明显缩小趋势（25.64%VS19.84%，P=0.）。24月随访至随访终止，定期系统优化组左室缩末容积指数缩小明显（7.76±8.47%VS5.17±11.48%，P=0.）。
经过二十四个月随访，定期系统优化组较基线提高12.50%，未定期系统优化组较基线缩小10.53%（P=0.）。随访终止时，定期系统优化组左室射血分数提高明显（14.48%VS9.14%，P=0.）。24月随访至随访终止，定期系统优化组左室射血分数提高明显明显(2.13%VS-1.27%，P0.)。
5起搏程序优化（表3）
在定期系统优化组中，12.5%-15.4%的患者最佳A-V间期无明显变化，52.9%-57.5%的患者最佳A-V间期缩短，而29.4-34.6%的患者最佳A-V间期延长。在每六个月的随访中最佳V-V间期在82.4%-85.0%的患者中不同程度均有变化。33.3%的患者在每次随访中均需调整。
在未定期系统优化中，39位患者（54.9%）在随访过程中从未进行A-V及V-V间期优化。在剩余患者中，优化频率多种多样（平均每11.3月一次）。
表3定期系统优化组与未定期系统优化组A-V间期及V-V间期比较
讨论本研究经过长期随访发现：定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化可提高心脏再同步化治疗逆转左房重塑的长期疗效；心脏再同步化治疗在心力衰竭治疗中具有长期持久疗效，然而心脏再同步化治疗疗效随着时间递减。定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化这一优化干预措施可能提高心脏再同步化治疗长期疗效。与此同时相较于左室，左房可能提供了一个更敏感的反映心脏再同步化治疗逆转心脏重塑作用的形态生理学指标。
目前起搏程序优化在临床实践中方法较多，但无达成共识的统一标准，心脏超声指导下的A-V及V-V间期优化仍为公认及常规的方法在世界范围内广泛应用，但目前尚无统一的优化技术和超声评价参数。
关于心脏超声引导下A-V及V-V间期优化长期临床疗效，目前相关报道较少，其长期临床价值目前尚存争议。Taha等在一项关于心脏超声引导下A-V及V-V间期优化的研究中报道优化组患者纽约心功能分级及生存质量的显著改善。Vidal等报道经6个月随访，仅6分钟步行距离在优化组中有所提高。InSyncⅢ试验纳入例CRT患者，A-V间期优化运用Ritter法，最佳V-V间期的设定基于左室输出量，经6个月随访，仅发现了有限的每搏输出量的增加及6分钟步行距离的提高。然而，这些试验均局限于较短的随访时间。
上述所述研究均未探讨心脏超声引导下A-V间期及V-V间期优化与逆转左房重塑及改善左房功能的关系。MalagoliA等[18]在一项前瞻性小样本研究中报道，6个月随访后心脏超声引导下A-V间期优化未能提高优化组患者心脏再同步化治疗逆转左房重塑及改善左房功能的作用。在本研究中，经过24月随访，两组左房容积指数缩小百分比无统计学差异（10.34VS7.53%，P=0.），这与MalagoliA等报道的结果相似。随访终止时，与未定期系统优化组相比（17.13%），定期系统优化组左房容积指数较基线明显缩小（10.35%）（P=0.)。在24月随访至随访终止期间，定期系统优化组左房容积指数较24月随访时明显缩小，并且在定期系统优化组中，心脏再同步化治疗逆转左房重塑的疗效在长期随访中具有持久性（图1）。本研究结果为何与MalagoliA等的研究发现不尽相同仍然值得探讨。上述MalagoliA等关于心脏超声引导下A-V间期及V-V间期优化与逆转左房重塑关系研究样本量较少，仅随访6月，且未进行V-V间期优化；更重要的是，该研究随访期间较低的优化频率也许能够解释本研究观察变异。综上，心脏超声引导下A-V及V-V间期优化提高心脏再同步化治疗逆转左房重塑的长期作用可能是其长期积累效果。
较好的左房逆转重塑与随后房性快速性心律失常发生率的显著降低有关[19]。房性快速性心律失常特别是房颤在心力衰竭患者中的出现直接导致患者纽约心功能分级的恶化。更值得注意的是，在心力衰竭伴心房颤动的患者中进展的心房颤动预示着接近两倍的死亡风险。因此，本研究中定期系统优化组患者左房容积指数较未定期系统优化组显著缩小这一研究发现在临床工作中非常重要。
本研究中，在24月随访及研究终止时，左室舒末容积指数及左室缩末容积指数缩小比例在两组中均无统计学差异，但在研究终止时定期系统优化组较未定期系统优化组心脏再同步化治疗逆转左室重塑的作用有提高趋势。随访终止时，左房缩小比例与定期系统优化直接相关。左房容积常常反映左室充盈压的长期累积效果，亦可反映心室舒张功能及心力衰竭进展程度，因而相较于左室，左房可能提供了更敏感的反映心脏再同步化治疗逆转心脏重塑作用的形态生理学指标。
LindeC等发现心脏再同步化治疗能够逆转心室重塑并降低全因死亡率及因心力衰竭再入院率，并且指出这些临床疗效能够在长期随访中持续发现，但随着时间推移而递减。本研究中未定期系统优化组结果与上述研究结果相似，在定期系统优化组患者中，我们发现左房容积指数，左室舒末容积指数，左室缩末容积指数均明显缩小，左室射血分数明显提高在24月随访至研究结束期间。这与LindeC等的研究结果不尽相同，其原因值得探讨并进一步研究。心脏影像学已证实A-V及V-V间期调整能够降低心电与机械不协调，并进一步最大化心脏再同步化治疗疗效。O’Donnell等在一项研究中指出，最佳A-V及V-V间期最早24小时内就可发生变化，并且最短调整周期为2-3周。低于5%的患者在随访中A-V及V-V间期不需调整。与此同时29%的患者在每次随访中均需调整。Ritter等亦报道了类似结果，最佳A-V及V-V间期随时间发生变化并且A-V及V-V间期需要个体化优化。这些研究发现心脏再同步化治疗致使的心脏重塑需在患者随访中定期调整A-V及V-V间期以最优化起搏程序。Delnoy等报道经一年随访，定期重复的起搏程序优化能够提高充血性心力衰竭临床综合评分并且改善患者心功能。本研究中，定期系统优化组相较于未定期系统优化组其因心力衰竭死亡率更低。然而，关于定期A-V及V-V间期优化在心脏再同步化治疗中的作用仍具争议。综上所述，我们假设心脏超声引导下A-V及V-V间期优化可能提高心脏再同步化治疗治疗长期疗效，这需要在未来的大型多中心随机对照试验中进行验证。
在本研究中一些研究局限应该被考虑：第一，此项研究为单中心小样本回顾性研究，这可能导致观察变异。本研究中，两组基线临床特征无统计学差异，并且12月随访时，两组心脏再同步化治疗应答率无明显差异，更主要的是，多因素线性回归模型被用来探讨左房逆转重塑影响因素。第二，关于定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化提高心脏再同步化治疗逆转心房重塑的机制，引入左房功能研究将更加深入。因此本研究结果需要未来的大型多中心随机对照试验中验证。
结论定期心脏超声引导下A-V及V-V间期优化能够提高心脏再同步化治疗逆转左房重塑的长期疗效。
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