EBC麻醉学大查房
随着全球人口老龄化，越来越多的发生心血管疾病风险较高的患者需要接受手术。目前的麻醉方法总体是比较安全的，但是手术应激可诱发严重不良心脏事件，进而显著影响患者死亡率和并发症发生率。
我国香港大学Wong医生等对非心脏手术患者围术期的心脏保护进行了文献综述，并探讨了术前用药和其他干预措施，以及麻醉药物和阿片类药物等在非心脏手术患者围术期管理中的作用。相关内容发表在Anaesthesia杂志上。
术前用药
β阻滞剂
围术期应用β阻滞剂以保护心脏的观点仍然存在争议。β阻滞剂可降低心率和全身血压，因而改善了心肌氧供需平衡。另外，应用β阻滞剂可将心肌新陈代谢转向葡萄糖、减少游离脂肪酸浓度、减少炎症，起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。支持围术期应用β阻滞剂起源于一项前瞻性试验，研究者们发现阿替洛尔可显著降低非心脏手术后患者死亡率，之后又有DECREASE试验，进一步支持其应用。然而，在后来的很多研究中，未发现这些获益。POISE1多中心、随机对照试验发现，美托洛尔可降低心肌梗死的发生率，危害比为0.73，但是患者死亡率和卒中发生率上升，危害比分别为1.33和2.17。
近期JenkinsNP等对9项随机对照试验、例患者进行的荟萃分析显示，应用β阻滞剂可降低非致死性心肌梗死的发生率，相对危险度为0.73[95%可信区间（CI）0.61~0.88]，但是患者30d全因死亡率和卒中发生率上升，相对危险度分别为1.27（95%CI1.01~1.60）、1.73（95%CI1.00~2.99）。该项研究的局限性在于研究结论很大程度上受POISE1试验的影响，POISE1试验中，对于部分患者，美托洛尔的应用剂量超出了常规推荐的最大起始剂量mg/d，有的手术当日剂量竟达到mg。理论上讲，这样高的、未经滴定的剂量可能造成更多不良反应。
另一项对17项研究（16项随机对照研究、1项队列研究）进行的荟萃分析，探讨了非心脏手术前45d内给予β阻滞剂治疗是否可以降低术后1个月内的心血管事件发生率和死亡率。结果发现，β阻滞剂的应用与卒中、低血压和心动过缓相关，相对危险度分别为1.76、1.47和2.61，但是心肌梗死的发生率下降，相对危险度为0.69。排除DECREASE和POISE试验进行进一步分析显示，β阻滞剂对任何转归的影响均不显著，包括心肌梗死发生率、死亡率或卒中发生率。
数项回顾性研究发现，对于修订的心脏风险指数（RCRI）评估发现有一项以上危险因素的患者，围术期应用β阻滞剂可降低其死亡率和心脏并发症发生率。一项纳入例患者的回顾性研究发现，对于发生心血管疾病风险不同的患者，依据个人情况启用和持续应用β阻滞剂，与术后30d和1年时死亡率较低相关。这些研究都提示，基线时心血管疾病风险较高的患者，应用β阻滞剂或许可以受益；而且如果术前应用时间更长，或许更能改善转归。因为逐渐滴定至获得最佳心率又未引起低血压的最适剂量需要一定的时间，而且大多数研究均是在术前1d内给予β阻滞剂，与长期应用β阻滞剂相比，急性应用与死亡率上升有关。另外一种重要原因是DECREASE试验结论的不可靠性。
总体来看，支持早期应用β阻滞剂的证据目前仍不够充分。对于术前须应用β阻滞剂的患者，启用时间最好提前几天，以评估患者对其的耐受性，这也是ACC/AHA指南中的一条2b级建议。
药物剂量滴定至一定心率可改善心肌氧供需平衡，另外，心率增加与破坏动脉粥样硬化斑块有关。有研究表明，控制心率可提高心脏保护作用，但是也有研究未发现心率控制与心脏并发症的关联性。严格心率控制并不意味着无发生心动过缓、低血压和充血性心力衰竭的风险。β阻滞剂滴定至有效比较困难，很多术前应用β阻滞剂的患者直至手术时，心率仍然很高。
β阻滞剂的类型也很重要，有大型回顾性观察研究显示，应用美托洛尔的患者比应用阿替洛尔的患者死亡率高。应用阿替洛尔或比索洛尔替代美托洛尔，是年ESC/ESA非心脏手术患者心血管评估和管理指南中的2b级建议。当前，年ACC/AHA和ESC/ESA指南中，与β阻滞剂相关的唯一一条1级建议是，对于接受长期β阻滞剂治疗的患者，围术期应继续使用。
现在的指南对术前应用β阻滞剂的支持强度已不如之前的指南。ACC/AHA指南中，对术前风险分层为中危或高危的心肌缺血患者，和RCRI评估发现有3项或3项以上危险因素的患者，应用β阻滞剂的推荐强度也仅为2b级。
ESC/ESA指南推荐，对于有证据显示缺血性心脏病的患者，有2项或3项以上临床危险因素的患者，或是美国麻醉医师学会（ASA）分级为3级或以上的患者，可考虑术前应用β阻滞剂（2b级）。
ACC/AHA指南反对手术当日启用β阻滞剂。ESC/ESA指南反对未经滴定直接应用高剂量β阻滞剂，反对对于即将接受低危手术的患者应用β阻滞剂。
他汀类药物
他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶可降低血脂水平。他汀类药物还具有多重作用，例如改善内皮功能、血管舒张、抗凝、血小板抑制、减少血管炎症和氧化作用、以及稳定粥样硬化斑块。在启用治疗的24h内，内皮功能可得到改善。数项观察性研究发现，非心脏手术患者应用他汀类药物，死亡率和心血管转归下降。另外，围术期他汀类药物戒断至少4d与心肌受损有关。所有这些研究都为ACC/AHA和ESC/ESA指南中的建议——对于长期接受他汀类药物治疗的患者建议围术期继续应用（1级）提供了证据支持。
ACC/AHA和ESC/ESA指南建议，对于接受血管手术的患者，围术期应启用他汀类药物治疗（2a级）。这一建议的支持证据主要来自于DurazzoAE等进行的一项前瞻性、双盲、随机对照研究，该研究发现围术期应用阿托伐他汀降低了心血管事件发生率，包括心源性死亡、心肌梗死、卒中和不稳定性心绞痛。但一项Cochrane荟萃分析，纳入3项随机对照试验、例未接受过他汀类药物治疗的患者，研究中不包含DECREASEⅢ期试验，进行血管手术前给予他汀类药物，结果发现，未能降低患者死亡率和心肌梗死发生率。排除了DECREASE试验数据的多项研究，都显著降低了他汀类药物在非心脏手术患者中的获益。
他汀类药物与任何药物（包括β阻滞剂）联合应用时，安全性是必须考虑的一个问题。值得庆幸的是，总体而言比较安全，不良反应的发生率较低。应用他汀类药物的顾虑主要在于其对肌肉和肝脏的影响。一项前瞻性观察研究中，膝关节和髋关节手术后长期应用他汀类药物治疗的患者，肌肉不良事件未增加。服用他汀类药物的患者中，1/的患者可能发生肌肉痛，但1/的患者会发生致命的横纹肌溶解。无症状性肝酶增加也极为少见，不推荐启用他汀类药物治疗时测量肝功能。基线心血管风险较高的患者，围术期他汀类药物治疗的获益可能更大，而且很多此类患者可能已经接受了他汀类药物治疗。
α2受体激动剂和阿司匹林
α2受体激动剂作用于蓝斑，可减少中央交感神经活动和外周去甲肾上腺素释放，减弱对手术的肾上腺素能应激反应，心率变慢可改善心肌氧供需平衡。一项双盲随机对照研究发现，对于伴有缺血性心脏病或有发生风险的患者，在接受非心脏手术时，围术期应用可乐定可显著降低心肌缺血发生率和死亡率，且对血流动力学影响不大。
另一项荟萃分析显示，α2受体激动剂（包括可乐定、右美托咪定和米伐泽醇）可降低血管手术患者死亡率和心肌梗死发生率。但也有荟萃分析显示，右美托咪定未能显著改善心脏转归，反而低血压和心动过缓的发生率增加。
POISE2是一项大型、多中心、盲法、2×2析因设计、随机对照试验，分别调查了围术期应用低剂量可乐定和阿司匹林对伴有动脉粥样硬化或发生风险的患者接受非心脏手术的影响，结果发现低剂量可乐定未降低死亡率或心肌梗死发生率，但是显著增加了非致死性心搏骤停、心动过缓和低血压的发生率。低血压是心肌梗死的独立预测因素，提示可乐定可能使患者转归恶化。虽然有限研究显示应用可乐定可获益，但样本量都远比POISE2试验的样本量小。
POISE2试验中发现的应用右美托咪定使低血压和心动过缓发生率增加，与之前的荟萃分析结果一致。α2受体激动剂或许不能作为心脏保护药物用于非心脏手术患者，这在最近的ACC/AHA和ESC/ESA指南中也有体现。
对于冠状动脉疾病患者，阿司匹林具有预防心肌梗死的作用。数项研究显示，阿司匹林无法预防心血管疾病的发生。有荟萃分析显示，心血管事件发生率显著下降，但同时出血风险也十分显著。美国食品和药物管理局（FDA）也不支持将阿司匹林作为心血管疾病的一级预防药物。就目前的研究发现而言，对于高危群体患者接受手术时暂停阿司匹林治疗是否安全，尚不能得出明确结论。
对于接受失血量大或有闭合腔的手术的患者，停止阿司匹林是比较明智的行为。心血管风险高的患者接受出血风险相对较低的手术（如血管内手术）时，围术期应用阿司匹林可能获益。内置冠状动脉支架患者接受非心脏手术时，停止应用P2Y12血小板受体抑制剂，如有可能应继续应用阿司匹林。总而言之，围术期阿司匹林的应用应当基于每例患者的具体情况，权衡心血管疾病死亡率和围术期出血风险。
其他围术期干预措施
最新的ACC/AHA指南不建议在非心脏手术之间进行冠状动脉重建术。一项纳入例接受血管手术患者的研究显示，与药物治疗相比，术前冠状动脉重建术不能降低远期死亡率或术后心肌梗死发生率。亚组分析显示，对于未进行保护的左主冠状动脉疾病患者，和腹主动脉瘤之前心脏影像学检查异常的患者，预防性血运重建可改善其转归。
然而，这类患者毕竟只占心血管高危患者的小部分，不具有普遍代表意义。冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗的操作风险均较高。经皮冠状动脉介入治疗后内置冠状动脉支架的患者，手术期间有可能发生支架内血栓形成，特别是在围术期停止抗血小板药物应用的情况下。
术中麻醉
有研究发现，挥发性麻醉剂可预防兔子后续发生冠状动脉闭塞引起的心肌缺血，因而引起了麻醉预处理的概念。另外，挥发性麻醉剂对于后处理也有效，在缺血再灌注开始时暴露于挥发性麻醉剂中具有心脏保护作用。作用机制涉及G-蛋白偶联受体、蛋白激酶C、腺苷受体、活性氧、细胞内信号激酶、形态氮、细胞质膜微囊、肌膜、线粒体钾通道，以及线粒体代谢。
丙泊酚具有自由基清除和心脏L型钙通道拮抗作用，因而具有心脏保护作用，可促进心脏缺血和再灌注后力学恢复（mechanicalrecovery），提高组织ATP水平。有随机对照研究显示，对于接受心肺转流术的患者，与低剂量丙泊酚或异氟烷麻醉相比，高剂量丙泊酚麻醉可导致患者平均肌钙蛋白Ⅰ水平较低，平均心脏指数较高，平均丙二醛（氧化性应激的一种标志物）水平较低。异氟烷预处理和丙泊酚后处理联合应用，与心肺转流术后血浆肌钙蛋白Ⅰ水平和肌酐肌酶MB水平较低有关。然而，目前的证据仍然存在冲突。
数项随机对照研究，对心脏手术患者接受挥发性麻醉剂麻醉与以丙泊酚为基础的全凭静脉麻醉的效果进行了比较。结果发现，挥发性麻醉剂可降低心肌损伤发生率和死亡率。
一项纳入例心脏手术的回顾性分析显示，与应用七氟烷相比，应用丙泊酚后住院死亡率更低，但是只限制于接受过紧急心肺转流术的亚组患者，和排除了患有急性冠状动脉综合征的患者。由于接受紧急心肺转流术的患者遭受着严重缺血和血流动力学问题，提示将丙泊酚用于这些严重缺血和心血管不稳定的患者可能更有益。对于无或轻微缺血性心脏病的患者，例如未出现严重术前缺血的CABG患者，应用七氟烷的效果似乎优于丙泊酚。
非心脏手术患者接受挥发性麻醉剂与丙泊酚麻醉效果的比较研究中，多项随机对照研究均未发现心血管转归存在显著差异。但相关研究存在一些混杂因素（例如阿片类药物应用）和心肌缺血监测时间不够长等问题。导致挥发性麻醉剂的心脏保护作用在临床研究中不可重复的原因有很多。与动物模型研究不同，临床研究中的患者可能存在诸多混杂因素。目前为止，尚无证据支持临床中将挥发性麻醉剂作为心脏保护药物用于非心脏手术患者，这一点在最新的AHA/ACC指南中有体现。
既往动物研究显示，阿片类药物可用于心脏预处理和后处理，但是潜在机制非常复杂。ZhangR等进行研究显示，吗啡具有对抗缺血再灌注损伤的作用，也有随机对照研究显示，静脉注射芬太尼50~μg，与舌下含服地西泮5mg比较，术后心肌梗死发生率或肌钙蛋白T水平无显著差异。然而，芬太尼的剂量偏低，或许不足以起到心脏保护作用。应用芬太尼无效的另外原因可能是，与吗啡比较，芬太尼对δ阿片类受体的活性更弱。
理论上讲，与其他阿片类药物比较，瑞芬太尼可以提供更强的心脏保护作用，因为术中可用较高的剂量且不会延迟苏醒。一项小型随机对照研究显示，注射瑞芬太尼10min（5μg/kg）可降低CABG患者术后肌钙蛋白Ⅰ水平。另一项小型随机对照研究发现，CABG期间输注瑞芬太尼0.5μg·kg·min不影响术后心脏标记物水平，但是却与术后早期心脏抑制有关。
有荟萃分析显示，与芬太尼或舒芬太尼比较，瑞芬太尼可显著降低术后肌钙蛋白Ⅰ水平，缩短在重症监护治疗病房滞留的时间和机械通气持续时间。虽然在动物研究中，瑞芬太尼等阿片类药物可以提供心脏保护作用，但是应用于临床心脏手术中的支持证据却很少，对于支持应用于临床非心脏手术的证据几乎没有。
氧化亚氮通过抑制甲硫氨酸合成酶可增加高半胱氨酸的水平，而高半胱氨酸的水平是冠状动脉和心血管疾病的一个危险因素。在ENIGMA-1试验中发现，中位随访时间为3.5年，心肌梗死的校正比值比为1.59（P=0.04），然而该研究的主要转归不是心血管并发症的发生率。
一项对13项研究进行的荟萃分析表明，氧化亚氮对死亡率和心血管并发症发生率的影响的证据不充分。近期进行的大型多中心随机对照ENIGMA-2试验，纳入例有发生心血管并发症风险的患者，对氧化亚氮对术后心血管并发症发生率的影响进行了评估，结果发现，术中应用氧化亚氮与术后30d内复合死亡率和心血管并发症（非致死性心肌梗死、卒中、心搏骤停、肺栓塞）发生风险上升无关。
该研究为氧化亚氮的心血管安全性提供了结论性证据支持，但是也存在局限性，例如只观察了术后第1个30d内的心血管事件，而对于ENIGMA-I试验中提到的后期心肌梗死发生风险未进行评估。瑞芬太尼药效强、作用消失快，还具有心脏保护特质，或许是一种很好的氧化亚氮替代药物。
小结
心血管并发症仍然是非心脏手术患者死亡率和并发症发生率的主要影响因素。对于心血管疾病高危患者，术前需要进行鉴别，并给予适当治疗。
长期应用β阻滞剂和他汀类药物的患者，围术期应继续应用。对于之前未接受β阻滞剂治疗的患者，非心脏手术时启用β阻滞剂可能利大于弊。对于心血管疾病高危患者可以考虑应用，但是须谨慎使用，逐步滴定至可降低不良反应的最适剂量。
有证据支持心脏手术中启用他汀类药物治疗，但是对于非心脏手术，相关证据不强；对于高危患者和接受血管手术的患者，这类药物可能更有益。
POISE2试验结果不支持应用阿司匹林和α2受体激动剂。术前血运重建未被证实可降低术前心血管风险。
虽然在动物实验中显示挥发性麻醉剂和阿片类药物具有心脏保护作用，但是还需要更多的研究进一步明确其在临床的有效性。在临床环境中，瑞芬太尼可能比其他阿片类药物更具心脏保护功能。
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