叶晓峰，赵强*
上海交通大医院心血管外科
*通讯作者
对TAVI术后单抗优于双抗的进一步证实
本质上讲，POPularTAVI的结果符合药理学逻辑。就出血事件而言，单药抗血小板治疗组（SAPT，即持续单用阿司匹林80-mg/天治疗）要显著少于双联抗血小板治疗组，（DAPT，即阿司匹林80-mg/天+氯吡格雷75mg/天治疗3个月，随后持续单用阿司匹林80-mg/天治疗）。“Moreisnotalwaysbetter”。对于临床医师来说，在有证据证实不增加血栓事件及其相关的死亡前提下，单药抗血小板治疗又比双联抗血小板治疗减少了出血事件，那么单抗治疗应用于TAVI术后就是经济而且有效的。这一研究结果与之前的ARTE研究结果相似。版欧洲心胸外科学会（EACTS）指南推荐TAVI术后低出血风险人群先使用DAPT3-6个月，随后长期SAPT，而高出血风险人群直接长期SAPT。在目前我国大多数开展TAVI的医学中心临床实践中，DAPT是更主流更常用的“临床经验性方案”。显然本研究结果并不支持这一“临床经验性方案”。这项研究的数据提示我们，在临床实践中肯定有相当部分TAVI患者，是只需要SAPT（单用阿司匹林）的。当然，在此也特别提醒读者注意两点：1.本次公布的研究人群队列排除了合并其他必须抗凝指征（比如合并房颤）的患者，即本研究结论不适用于已知存在抗凝指证的患者人群。2.本次公布的研究人群队列中大多数接受TAVI的患者是高龄老人（平均年龄80岁），在常识中，高龄老人是出血的高风险人群（常常高血压没有得到良好控制，容易跌倒外伤等），因而在这样的研究人群中双抗显著增加出血风险是可以预期的。而这一结论可能并不能简单延伸应用于较年轻的TAVI患者人群。生物瓣膜术后只有抗血小板出血是重要的么？
POPular-TAVI研究侧重于出血事件安全性，其结果有力证实了SAPT在减少出血事件方面要优于DAPT。但是，我们对TAVI术后抗栓治疗的临床结果评价不能单单局限于出血事件（即安全性终点）。血栓事件（即有效性终点），甚至进而其可能影响的TAVI生物瓣膜使用寿命，对于患者来说同等重要。目前普遍认为新一代的传统外科支架生物瓣膜寿命约15-20年，但生物瓣膜的早期衰败仍存在一定比例。不同人造生物瓣膜表面的共同特点是没有正常内皮细胞覆盖，其本身先天的缺陷造成了血栓容易形成。随着4DCT对术后生物瓣膜表面亚临床血栓检测的使用，研究者逐渐认识到这种亚临床血栓的潜在危害，包括对生物瓣膜本身寿命的远期影响。对于出血低风险的、尤其年龄较轻的TAVI患者，我们是否应该寻求一种比单用阿司匹林更强效些的抗栓方案，从而延缓生物瓣膜衰败，改善中远期临床结果？我们认为这无疑是需要我们进一步探索的方向。在此我们呼吁，这些探索应采用科学严谨的研究方法，比如RCT或高质量前瞻性队列，而不能用主观想象或经验去代替科学论证过程。合并冠心病患者TAVI术后抗栓策略
对于传统外科植入生物瓣的瓣膜手术，如果是主动脉瓣，欧美指南认为术后前3个月，应当考虑阿司匹林SAPT（Ⅱa类推荐），或者考虑口服抗凝治疗（Ⅱb类推荐）。但是，这两条推荐意见都基于C级证据（即小样本观察性研究和临床经验），目前没有高质量证据比较抗血小板与抗凝治疗哪种更好。在目前我国临床实践中，各中心采取的方案也各不相同。而如果接受外科生物瓣植入患者同时合并冠心病，则问题变得更加复杂。根据现有的抗栓治疗理论，抗血小板与抗凝治疗是两条不尽相同的机制途径。在冠心病的二级预防中，通常认为不能用抗凝治疗替代抗血小板治疗。一旦患者合并冠心病，就需要联用抗血小板治疗，比如最常用的阿司匹林mg/天。那么TAVI患者如果合并冠心病，我们术后的抗栓综合策略又是什么呢？POPular-TAVI研究人群中合并冠心病比例高达40%，其结果提示对于合并冠心病的TAVI术后患者（通常高龄），在不合并其他抗凝治疗指征（如房颤）的前提下，单用阿司匹林SAPT至少是可行方案，甚至可能是最佳平衡方案。TAVI术后新发房颤患者的抗栓策略
传统外科开胸心脏术后的围术期房颤发生率高达30%左右，术后一旦出现短期（通常是48-72小时内）无法恢复窦性节律的围术期房颤，指南均推荐及时启动抗凝治疗。TAVI手术虽然较传统开胸心脏手术创伤小，但患者相对高龄居多，可以预计术后新发房颤也会有相当比例（遗憾的是，目前没有看到POPular-TAVI研究中术后房颤的数据报道）。对此，研究方案明确规定，如果TAVI术后发生房颤，对于单抗组患者，改用口服抗凝治疗代替阿司匹林治疗；对于双抗组患者，改用口服抗凝联合氯吡格雷治疗。当然，这种研究方案是为了保留随机对比效果而制定的。在现实的临床实践中，对于TAVI术后新发房颤的患者（通常高龄），在不合并其他抗血小板治疗指征（如冠心病）的前提下，我们认为单用口服抗凝治疗是最佳的平衡方案。研究局限性
作为一项标准的前瞻性、随机对照试验（RCT），POPular-TAVI研究存在的方法学缺陷不多。限于研究者发起的研究财力物力，该研究采用的研究药物是开放标签的，而没有使用安慰剂盲法。但是研究设计了评价者盲态评估，而且相对而言，该研究的主要终点组成，无论是血栓还是出血临床事件，都较为客观，“开放标签”的设计是可以接受的。同样由于经费限制，该研究仅收集了临床事件终点，而没有能够收集CT影像学亚临床血栓结果。
编者按
特约编辑：朱云鹏
上海交通大医院心血管外科
抗栓治疗（一般包括抗血小板和抗凝治疗）是把双刃剑，更强的抗栓策略，减少血栓/缺血，但增加出血。寻找血栓事件与出血事件的最佳平衡点，是永恒的主题。在临床实践中，我们应当提倡“个体化治疗”；但如果没有参照依据，我们又极容易陷入“每个患者都是不同的，我的患者就是与你的不同，所以我的做法就可以与你的不同，甚至可以与任何同行都不同”，诸如此类无意义的经验性诡辩。基于RCT的循证医学，虽然无法给出每个具体病例的最优解，但给出了科学的大概率的方向性指引。在编者看来，POPular-TAVI研究无疑是个了不起的临床科学研究，甚至是里程碑式的。作为一个研究者发起的研究，其独具匠心地设置了“所有出血事件”和“非手术操作相关的出血”两个共同主要终点，来试图回答TAVI术后最佳抗栓策略这一当下充满争议的重要议题。通常的抗栓研究设计思路，会把血栓/缺血事件（即抗栓有效性）作为主要终点，而把出血事件（即抗栓安全性）作为非主要终点。而本研究设计颠覆常规，把出血事件作为主要终点（进行优效性假设检验），同时把血栓/缺血事件也设置为有统计学假设的次要终点（预设进行非劣效与优效性检验）。事后一看，豁然开朗!临床医学实践的伦理前提是“不伤害”（NoHarm）。使用抗栓治疗减少血栓/缺血事件，固然是一种“医疗”行为，但如果其造成出血甚至大出血，则是一种主动“伤害”。或许，基于“不伤害”的医学伦理，不显著增加出血（或者大出血）事件，是我们探索尽一步减少血栓/缺血事件的抗栓治疗方案的前提！也就是说，如果不满足前者（不增加出血），则后者（减少血栓/缺血事件）不成立！“奥卡姆剃刀定律”（OckhamsRazor），是由14世纪英格兰的逻辑学家、圣方济各会修士“奥卡姆的威廉”（WilliamofOccam）提出的，即Entitiesshouldnotbemultipliedunnecessarily（如无必要，勿增实体）。正如他在《箴言书注》2卷15题说“切勿浪费较多东西去做；用较少的东西，同样可以做好的事情。”如果我们借用“奥卡姆剃刀定律”的哲学逻辑去思考，那么在抗栓治疗领域，新增的抗栓措施带来的减少缺血事件的益处，如果不够显著或者没有一个合理的“产生1例获益需要的治疗人数（NNT）”；或者其带来的减少缺血事件的益处，不足以明显抵消其同时带来的增加出血的伤害，或者致大出血的“造成1例伤害需要的治疗人数（NNH）”比较小而不可以被接受，则新增的抗栓措施大抵是不需要的；因为这消耗了更多的医疗资源，更有违背“不（主动）伤害”的医学伦理前提的嫌疑。编者呼吁，抗栓研究领域的设计者们，应时刻反思“奥卡姆剃刀定律”—如无必要，勿增实体；简单而有效的抗栓策略，才是我们的终极追求！经导管主动脉瓣植入术后阿司匹林联合与不联合氯吡格雷的比较
AspirinwithorwithoutClopidogrelafterTranscatheterAortic-ValveImplantation
BrouwerJ,NijenhuisVJ,DelewiR,etal.
DOI:10./NEJMoa815
摘要
背景
无长期抗凝治疗适应证的患者接受经导管主动脉瓣植入术（TAVI）后，单药和双联抗血小板治疗对出血和血栓栓塞事件的影响尚未经过充分研究。
方法
在一项随机对照试验中，我们将正在接受TAVI且并无长期抗凝治疗适应证的患者以1:1比例随机分组，两组分别接受为期3个月的阿司匹林单药治疗或阿司匹林联合氯吡格雷治疗。两项主要结局是12个月期间的所有出血（包括小出血、大出血以及危及生命或致残性出血）和非手术相关出血。TAVI穿刺部位的大部分出血被视为非手术相关出血。两项次要结局是1年时由心血管原因死亡、非手术相关出血、卒中或心肌梗死构成的复合结局（次要复合结局1），以及由心血管原因死亡、缺血性卒中或心肌梗死构成的复合结局（次要复合结局2），两项结局依次进行非劣效性（非劣效性界值，7.5个百分点）和优效性检验。
结果
共计例患者被分配接受阿司匹林单药治疗，例患者被分配接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗。阿司匹林组和阿司匹林+氯吡格雷组分别有50例患者（15.1%）和89例患者（26.6%）发生了出血事件（风险比，0.57；95%置信区间[CI]，0.42~0.77；P=0.）。两组分别有50例患者（15.1%）和83例患者（24.9%）发生了非手术相关出血（风险比，0.61；95%CI，0.44~0.83；P=0.）。阿司匹林组和阿司匹林+氯吡格雷组分别有76例患者（23.0%）和例患者（31.1%）发生了次要复合结局1事件（差异，-8.2个百分点；非劣效性的95%CI，-14.9~-1.5；P0.；危险比，0.74；优效性的95%CI，0.57~0.95；P=0.04）。两组分别有32例患者（9.7%）和33例患者（9.9%）发生了次要复合结局1事件（差异，-0.2个百分点；非劣效性的95%CI，-4.7~4.3；P=0.；危险比，0.98；优效性的95%CI，0.62~1.55；P=0.93）。两组分别有44例患者（13.3%）和32例患者（9.6%）在试验期间接受了口服抗凝治疗。
结论
在接受TAVI治疗且无口服抗凝治疗适应证患者中，为期3个月的阿司匹林单药治疗与阿司匹林联合氯吡格雷治疗相比，1年时前者出血发生率和复合结局（出血或血栓栓塞事件）发生率均显著较低。（由荷兰卫生研究与发展组织[NetherlandsOrganizationforHealthResearchandDevelopment]资助；POPularTAVI在欧盟临床试验注册系统[EUClinicalTrialsRegister]注册号为--28；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT。）
小剂量艾多沙班治疗高龄患者心房颤动
Low-DoseEdoxabaninVeryElderlyPatientswithAtrialFibrillation
OkumuraK,AkaoM,YoshidaT,etal.
DOI:10./NEJMoa
摘要
背景
通过适当口服抗凝来预防高龄心房颤动患者的卒中有难度，原因是担心患者发生出血。
方法
我们开展了一项3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的事件驱动试验，试验纳入了不适合采用已批准的卒中预防剂量进行口服抗凝治疗的日本高龄（年龄≥80岁）非瓣膜性心房颤动患者，目的是比较每日一次15mg艾多沙班与安慰剂的效果。主要疗效终点是由卒中或体循环栓塞构成的复合终点，主要安全性终点是国际血栓与止血学会（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis）定义的大出血。
结果
共计例患者被随机分配（1:1比例）接受15mg日剂量的艾多沙班（例患者）或安慰剂（例患者）。例患者完成试验，例患者停止试验（例退出，例死亡，10例其他原因）；两组中停止试验的患者数量相似。艾多沙班组和安慰剂组患者卒中或体循环栓塞的年发生率分别为2.3%和6.7%（风险比，0.34；95%置信区间[CI]，0.19~0.61；P0.），艾多沙班组和安慰剂组患者大出血的年发生率分别为3.3%和1.8%（风险比，1.87；95%CI，0.90~3.89；P=0.09）。艾多沙班组的消化道出血事件发生率明显高于安慰剂组。两组的全因死亡率无明显差异（艾多沙班组9.9%，安慰剂组10.2%；风险比，0.97；95%CI，0.69~1.36）。
结论
在不适合接受常规剂量口服抗凝剂的日本高龄非瓣膜性心房颤动患者中，在预防卒中或体循环栓塞方面，每日一次15mg的艾多沙班优于安慰剂，且艾多沙班组的大出血发生率并未显著高于安慰剂组。（由第一三共株式会社资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT。）
◆◆作者介绍◆◆赵强，主任医师，教授，博士生导师。上海交通大医院副院长，心脏中心主任，心脏外科主任。现任或曾任中华医学会胸心外科学分会常委兼冠心病外科学组副组长；中国医师协会心血管外科医师分会常委兼冠心病外科学组组长。上海市医学会心血管外科学分会主委，上海市医师协会心血管外科医师分会会长。国家心血管专家委员会委员。北美胸心外科学会（AATS）专家会员。近5年来，累计作为主要研究者发起国内多中心临床研究4项，作为中国区共同主要研究者牵头国际多中心临床研究1项。年美国心脏协会（AHA）年会主会场发言（LBCT），年以第一/通讯作者在JAMA发表SCI论著1篇，另牵头/共同牵头撰写中国冠状动脉外科专家共识3部。
叶晓峰，现任上海医院心脏外科副主任，瓣膜微创/介入亚专业主任。曾获中华医学会心胸血管外科分会Lillehei奖，中国医师协会心外科好医生奖（原金刀奖），美国胸心外科学会（AATS）奖学金。美国麻省理工大学（MIT）博士后，美国哈佛大学访问学者，法国里尔大学心脏中心访问学者。美国胸心外科医师协会（STS）会员，中华医学会心胸外科分会青年委员，中国医师协会心血管外科分会青年委员，微创心血管外科专业委员。主持国家自然科学基金2项、上海市自然科学基金、上海市卫计委科研课题等科研项目。作为第一或通讯作者发表SCI论著多篇（IF合计已分）。朱云鹏，NEJM医学前沿特约编辑，上海交通大医院心血管外科主治医师，科室临床研究总监。上海市医学会临床流行病学及循证医学分会方法学组成员，欧洲胸心外科协会（EACTS）会员，欧洲心脏病学会（ESC）会员，美国心脏协会（AHA）会员，美国心脏病学院（ACC）会员。曾获中华医学会胸心血管外科学分会“Lillehei奖”，AHA“国际青年研究者奖”。作为主要研究者主持单中心临床研究3项，作为主要执行研究者设计并运行多中心临床研究3项，参与国际多中心临床研究13项。近年国际主流学术会议发言3次，发表SCI论著5篇，其中JAMA1篇（共同第一作者），另执笔中国冠状动脉外科专家共识2部。
版权信息
本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译、编写或约稿。对于源自NEJM集团旗下英文产品的翻译和编写文章，内容请以英文原版为准。中译全文以及所含图表等，由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。如需转载，请联系nejmqianyan
nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
联系电话：